NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE -A NEW RISK FACTOR FOR THE DEVELOPMENT OF CHRONIC KIDNEY DISEASE

Full Text

Non-alcoholic fatty liver disease, chronic kidney disease. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее часто встречающимся заболеванием печени. Распространенность НАЖБП уже носит характер пандемии, коррелируя с уровнем ожирения среди населения [4]. Наиболее высокие показатели распространенности НАЖБП отмечаются в экономически развитых странах. Согласно последнему мета-анализу мировая встречаемость НАЖБП составляет 25,24 % (95 % ДИ: 22,10-28,65) [49]. Общемировые тенденции характерны и для Российской Федерации. Так, по данным исследования DIREG прирост частоты НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10 % (2007 г. -27 %, 2014 г. - 37,1 %). Максимальная встречаемость стеатоза печени была отмечена в возрастной группе 70-80 лет (34,26 %), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) - у пациентов 50-59 лет (10,95 %) [1]. В последнее десятилетие было показано, что клиническое бремя НАЖБП не ограничивается заболеваемостью и смертностью, связанной с патологией печени. В настоящее время НАЖБП рассматривается как мультисистемное заболевание, ассоциированное с увеличением риска сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ночного апное, повышенного риска колоректального рака, синдрома поликистозных яичников, псориаза [5, 7, 26]. Хроническая болезнь почек (ХБП) выявляется у 20-50 % пациентов с НАЖБП, особенно на стадии НАСГ [27]. Так, в большом когортном исследовании Targher G., et al (2008), включающем более 2000 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ультразу-ковыми признаками НАЖБП частота встречаемости ХБП со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин 1,73 м2 составила 15 % vs 9 % (р < 0,001), по сравнению с больными без признаков поражения печени, независимо от таких традиционных факторов риска, как длительность сахарного диабета, гликемический контроль, использование липид-снижающих препаратов, гипогликемизирующих, ан-тигипертензивных и антитромбоцитарных средств, а также компонентов метаболического синдрома [39]. Chang с соавторами (2008) в ходе 3,5-летнего наблюдения за 8329 пациентами с НАЖБП и нормальной СКФ и отсутствием протеинурии отметили, что у 324 из них развилось снижение СКФ ниже 60 мл/мин/м2 и/ или было отмечено появление протеинурии, независимо от таких факторов риска, как инсулинорезистентность, 125 Выпуск 2 (66). 2018 ІШторСз [ЩсміПГКЩ компоненты метаболического синдрома и уровня С-реактивного белка [9]. Результаты анализа данных одного из последних ретроспективных когортных исследований Sinn et al. (2017) [35], включающего 41 430 мужчин и женщин (средний возраст 48,9 года) с НАЖБП без признаков ХБП (период оценки с 1 января 2003 г. по 31 декабря 2013 г.) продемонстрировали, что клинически значимое снижение рСКФ менее 60 мл/мин / 1,73 м2 в течение 200 790 человеко-лет наблюдения (медианное наблюдение 4.15 лет) было выявлено в 691 случае. Диагностика НАЖБП проводилась с помощью ультразвукового исследования, тяжесть заболевания оценивали по шкале фиброза НАЖБП - NFS. Отмечено, что частота возникновения ХБП у пациентов с НАЖБ составила 1,22 (95 % [CI] 1.04-1.43), постепенно увеличиваясь по мере утяжеления фиброзных изменений в печени. По данным Targer G. с соавторами (2010), у пациентов с гистологически верифицированным неалкогольным стеатогепатитом степень снижения скорости клубочковой фильтрации и значения альбуминурии значимо коррелировали с выраженностью гистологических изменений, нарастая о мере формирования фиб-ротических изменений в печени, максимально при стадии F3 [40]. Обсуждая возможные взаимосвязи между НАЖБП и формированием ХБП, следует отметить, что, с патофизиологической точки зрения, важен вопрос о том, является ли ХБП у пациентов с НАЖБП следствием общих кардио-метаболических факторов риска или же НАЖБП вносит свой вклад в развитие ХБП независимо от этих факторов? До настоящего времени окончательного ответа на этот вопрос нет. Безусловно, ин-сулинорезистентность (ИР) и абдоминальное ожирение (АО) могут лежать в основе формирования ХБП у пациентов с НАЖБП. Отмечены достоверные прямые корреляции между концентрацией в плазме крови лепти-на, индексом массы тела (ИМТ), концентрацией инсулина и С-пептида в плазме крови, индексом НОМА, а также адипонектинемией и альбуминурией [36]. У пациентов с ХБП выявлены достоверно более высокие, чем у лиц без ХБП, уровни маркеров ИР, окружность талии, ИМТ, а также лептинемия. Sit D. с соавторами (2006) [36] провели исследование, целью которого было выявление распространенности ИР у пациентов с ХБП, не получающих диализную терапию, не страдающих СД и ожирением. Показатель HOMA-IR был значимо выше у пациентов с 4-й стадией ХБП, также было отмечено его увеличение по мере снижения СКФ. Кроме того, была выявлена корреляция между ИР и такими параметрами, как возраст, ИМТ, отношение кальций/ фосфор, уровни С-реактивного белка, интактного пара-тиреоидного гормона (iPTH), альбумина, клиренса кре-атинина, гемоглобина и ХС-ЛПВП [36]. При анализе прогностической важности инсулинорезистентности в прогрессировании ХБП было констатировано, что у пациентов с более низкими значениями индекса HOMA-IR отмечалось более медленное развитие почечной патологии [8]. Одним из возможных факторов, связывающих НАЖБП, альбуминурию и ИР, может быть ренин-ангио-тензиновая система (РА) [23]. Считается, что РАС играет ключевую роль в патогенезе расстройств, связанных с ожирением, включая НАЖБП и ХБП. Адипоциты экспрессируют все компоненты РАС, включая ангиотензин II (АТ II), ангиотензинпревращающий фермент (ACE), ренин и рецепторы AT II 1-го (AT1) and 2-го типа (AT 2). При ожирении повышение активности РАС сопровождается поражением органов-мишеней как через аутокринную/паракринную, так и эндокринную активность, при этом жировая ткань способствует системной циркуляции до 30 % АТ II. Почки и печень также экспрессируют все компоненты РАС, а клинические экспериментальные исследования подтверждают роль как системной, так и местной (почечной и печеночной) паракрин/аутокринной активации ACE-АТ II - AT1 системы и участие в патогенезе поражения обоих органов. Известно, что гепатоциты в норме продуцируют ангиотензин и предшественник ангиотензина II [22, 33]. В печени АТ II способствует резистентности к инсулину, липогенезу de novo, дисфункции митохондрий, образованию избыточного количества реактивных кислородных видов и продуцированию провоспалительных цитокинов. Предполагают, что АТ II запускает активацию и дифференцировку звездчатых клеток печени в миофиб-робласты [21]. Более того, АТ II способствует сокращению миофибробластов, их пролиферации, высвобождению провоспалительных цитокинов, а также накоплению экстрацеллюлярного матрикса [21]. В физиологических условиях активность локально-почечного АТ II определяет состояние внутриклубоч-ковой гемодинамики, процессы фильтрации, работу почечных канальцев. В патофизиологических условиях активация почечного АТ II и его соединение с АТ1-рецепторами эфферентных артериол приводит к спазму этих сосудов, развитию внутриклубочковой гипертензии, которая при длительном воздействии на ткань клубочков приводит к их склерозированию. Соединение АТ II с АТ1-рецепторами в канальцах и интерстиции почек активирует синтез провоспалительных медиаторов, цитокинов, хемокинов, факторов роста, которые в совокупности провоцируют развитие гломерулосклеро-за, тубулоинтерстициального фиброза и, как следствие, формированию ХБП. Известно, что атерогенная дислипидемия способствует развитию ХБП через рецепторно-опосредованное поглощение качественно аномальных липопротеи-нов клубочковыми и тубулоинтерстициальными клетками [15]. НАЖБП может способствовать развитию атерогенной дислипидемии с помощью нескольких механизмов, которые представляют собой потенциальные терапевтические мишени. Накопление жировой ткани per se пропорционально увеличивает скорость секреции гепатоцитами холестерина липопротеинов низкой 126 Выпуск 2 (66). 2018 плотности (ЛПНП), в печени в условиях инсулиноре-зистентности и гиперинсулинемии усиливается синтез триглицеридов и возрастает секреция липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), происходит снижение активности липопротеид липазы, влекущее за со-боий замедление катаболизма ЛПОНП и липидов, поступающих из кишечника в составе хиломикронов и их остатков. Повышается активность печеночной липазы и ускоряется гидролиз обогащенных триглицеридами ЛПВП и ЛПНП; образуются модифицированные ЛПНП (мелкие плотные частицы) и снижается уровень холестерина липопротеинов высокой плотности. Кроме того, недавние исследования показали, что циркулирующий белок переноса холестеринового эфира (СЕТР) происходит, в основном, от печеночных клеток Купфера, а его уровни параллельны тяжести гистологических некровоспалительных изменений при НАСГ [43]. Синдекан-1 является еще одним ключевым медиатором печеночного метаболизма богатых триглицеридами липопротеинов [13]. НАЖБП характеризуется повышенной пролиферацией синдекана-1 [48], что непосредственно связывают с развитием атерогенной дислипидемии при ХБП [3]. Синдекан-1 является ключевым компонентом эндотелиального гликокаликса, а его увеличение связано с потерей эндотелиальной барьерной целостности и эндотелиальной дисфункции на прогрессирующих стадиях ХБП [30]. Обсуждая общие патогенетические пути формирования ХБП у пациентов с НАЖБП, Giovanni Musso, et al. (2015) подчеркивают возможную роль эктопического накопления липидов в почках и печени,что сопровождается метаболическими расстройствами, в основе которых лежат активация перекисного окисления липидов, апоптотические процессы и фибрози-рование [14, 16, 46, 47]. Среди механизмов реализации липотоксичности (ЛТ) обсуждается роль транскрипционных факторов SREBPs - sterol response element binding proteins и PPARs - группы ядерных рецепторных протеинов (включая рецепторы, активируемые пе-роксисомными пролифераторами (PPAR)-a, PPAR-d и PPAR-g; SREBP-2; и farnesoid X рецептор), которые действуют как факторы транскрипции для регуляции экспрессии генов клеточной дифференциации, развития метаболизма углеводов, липидов и белков, контролирующих баланс между липогенезом и окислением жирных кислот в клетке, а также митохондриальных разобщающих протеинов (mitochondrial uncoupling proteins, UCPs), нарушающих окисление и фосфорилирование в митохондриях, итогом чего служит прекращение продукции АТФ [24]. А усиление активности транскрипционного фактора SREBP-2 способствует усилению синтеза холестерина и снижению экскреции холестерина печенью и почечными клетками [41]. Говоря о специфическом влиянии НАЖБП на формирование ХБП, следует отметить, что печень выступает как источник выработки медиаторов - гепатокинов, способных самостоятельно вызывать повреждение по чек или усиливать уже имеющееся повреждение, в том числе гормоны, свободные жирные кислоты, интерлейкин (ИЛ) -6, фактор некроза опухолей альфа и другие провоспалительные цитокины. Среди этих белков -C-реактивный белок, ингибитор активатора плазминоге-на (PAI-1). Обсуждается роль фактора роста фибробла-стов (FGF) 21, который представляет собой 181 аминокислотный белок, который секретируется преимущественно печенью, где его транскрипция стимулируется эндоплазматическим стрессом, сиртуином-1 и несколькими факторами транскрипции, включая PPAR- / PPAR-g. FGF21 можно рассматривать как метаболический гормон с многократным положительным эффектом на энергетический баланс, метаболизм глюкозы и липидов: введение FGF21 улучшает чувствительность жиров и печени к инсулину, стимулируя экспрессию GLUT1 и усиливая передачу сигналов инсулина, и подавляет печеночный глюконеогенез и регуляцию стерол-связы-вающего белка (SREBP)-1 c, опосредованного липогенезом. У пациентов с НАЖБП и ХБП уровень циркулирующего и тканевого FGF21 увеличивается, коррелирует с тяжестью НАЖБП, предшествует и является предиктором диабетической нефропатии [18, 31, 37, 44]. Кроме того, один из возможных патогенетических механизмов формирования ХБП у пациентов с НАЖБП может быть связан со снижением уровня адипонектина и параллельным увеличением продукции печенью белка фетуина-А у этой категории пациентов. Показано, что уровень плазменного адипонектина прямо пропорционален гистологической тяжести поражения печени, независимо от наличия ожирения и других метаболических факторов. Низкие уровни адипонектина ассоциированы с нарушением энергетического баланса как гепатоцитов, так и подоцитов, что может сопровождаться воспалительным и профибротическим каскадом повреждения обоих органов [32]. Инсулиноподобные факторы роста IGF-1 и IGF-2 структурно связаны с проинсулином и способствуют клеточной пролиферации, дифференцировке и выживанию клеток, а также обладают инсулиноподобными метаболическими эффектами в большинстве типов клеток и тканей. Синтез IGF-1 происходит, в основном, от печени, у пациентов с НАЖПТ уровни IGF-1 снижаются и независимо и обратно зависят от тяжести гистологических изменений в печени. Кроме того, нормальное соотношение GH-IGF-1/2 имеет решающее значение для поддержания физиологического потока клубочковой плазмы и скорости фильтрации клубочковой фильтрации и выживаемости и функции подоцитов, тем самым сохраняя целостность клубочкового фильтрационного барьера [11, 12, 35]. Описан такой патогенетически общий для НАЖБП и ХБП повреждающий механизм, как диетическое потребление фруктозы, основной составляющей сахарных подсластителей, употребление которой за последнее десятилетие увеличилось в два раза [17, 20]. При этом повреждение печени и почек опосредуется, Выпуск 2 (66). 2018 127 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ прежде всего, за счет избытка образующейся в процессе биохимических реакций мочевой кислоты. Гипе-рурикемия способствует нарушению гомеостаза гепа-тоцитов и истощению АТФ, усилению гепатического и почечного липогенеза, образованию в митохондриях продуктов свободно-радикального окисления. Отмечается снижение биодоступности оксида азота NO и развитие эндотелиальной дисфункции, усиление секреции провоспалительных цитокинов [10, 50]. Обсуждаются и другие общие патогенетические пути формирования НАЖБП и ХБП, в частности роль кишечной микробиоты и дисбиоза кишечника, который может потенциально влиять на формирование НАЖБП, ХБП посредством множественных и комплексных механизмов. Способность кишечной микробиоты взаимодействовать с метаболическими и иммунными ответами хозяина и способствовать развитию расстройств, связанных с ожирением, не вызывает сомнений [25]. Пациенты с НАЖБП и ХБП демонстрируют измененную композицию микробиоты кишечника с относительным уменьшением здоровых семейств Bacteroidetes, Lactobacillaceae и Prevotellaceae и нарушением нормального желудочнокишечного барьера [42, 45]. Показано, что результатом накопления токсинов, полученных из кишечника, является индукция воспаления, резистентности к инсулину и отложение эктопического жира в печени и мышцах. Не которые из молекул, включая эндотоксин, индоксилсуль-фат, п-крезилсульфат и триметиламин-^оксид (ТМАО), подтвердили клиническую значимость для развития и прогрессирования ХБП [2, 19, 29, 38]. На рис. представлены патогенетические взаимосвязи между печенью, почками, кишечником и жировой тканью, опосредующие прогрессирование НАЖБП и ХБП. Таким образом, эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи между наличием и тяжестью НАЖБП и наличием и стадией ХБП. Полученные данные говорят о том, что НАЖБП вносит важный вклад в развитие и прогрессирование ХБП независимо от традиционных факторов риска. При анализе патофизиологической основы этой ассоциации обращают на себя внимание сходные нарушения клеточного субстратного метаболизма; эктопическое отложение жира, которое вызывает окислительный стресс; воспалительные и профибротические реакции, которые стимулируют прогрессирование поражения обоих органов. Прогрессирование НАЖБП и ХБП является многофакторным процессом, включающим разнообразные молекулярные пути. Итогом понимания этих патофизиологических основ должен стать выбор оптимальной терапевтической стратегии, основанной на метаболическом фено-типировании, что позволит индивидуализировать лечение пациентов. С учетом растущей распространенности Рис. Патогенетические взаимосвязи между печенью, почками, кишечником и жировой тканью, опосредующие прогрессирование НАЖБП и ХБП [28] 128 Выпуск 2 (66). 2018 НАЖБП и ХБП и их непосредственного влияния на сердечно-сосудистый прогноз пациента стратегия снижения заболеваемости, прогрессирования и осложнений этих заболеваний является важным приоритетом в здравоохранении. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

About the authors

M. E Statsenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: mestatsenko@rambler.ru

S. V Turkina

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

A. A Ermolenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

E. E Gorbacheva

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

A. V Sabanov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

References

Supplementary files