EXPERIENCE OF THERAPY OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN THE NOVOSIBIRSK REGION, FOURTEEN YEARS OF OBSERVATIONS: RESULTS AND DIFFICULTIES
- Authors: Lyamkina A.S1, Pospelova T.I1, Maslova L.M2, Shpagina L.A2, Kurbeteva T.N3, Daragan E.V3, Naumenko O.V3, Yudanov A.V3
-
Affiliations:
- FSBEI HE «Novosibirsk State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
- SBHI NR «City Clinical Hospital № 2»
- SBHI NR «State Novosibirsk Regional Clinical Hospital»
- Issue: Vol 15, No 4 (2018)
- Pages: 129-132
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/119328
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2018-4(68)-129-132
- ID: 119328
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Chronic myeloid leukemia, complete cytogenetic response, major molecular response, survival. Более 17 лет назад был внедрен в клиническую II поколения (дазатиниб, нилотиниб и босутиниб), которые практику ингибитор тирозинкиназы (ИТК) I поколения - зарегистрированы для применения в случаях резистениматиниба мезилат. Начало использования иматиниба тности к иматинибу или его непереносимости [6, 9]. На привело к значительному успеху в лечении хроничес- современном этапе при лечении пациентов с ХМЛ отакого миелолейкоза (ХМЛ), но позже появились данные вятся более значимые задачи по достижению 100%-й о развитии резистентности к иматинибу [2, 4, 5]. С це- выживаемости больных и сохранению хорошего качелью ее преодоления были разработаны препараты ИТК ства жизни. В связи с этим, согласно международным Выпуск 4 (68). 2018 129 рекомендациям European Leukemia Net, 2013, целью современной терапии хронического миелолейкоза является достижение не только клинико-гематологического ответа (КГО) и полного цитогенетического ответа (ПЦО), но и максимально возможное сокращение количества клеток опухолевого клона в костном мозге (большой молекулярный ответ, БМО) и предотвращение появления опухолевых клонов, независимых от белка p210BCR-ABL (клональной эволюции). В настоящее время терапия ХМЛ направлена на полное исчезновение Ph+ клона в костном мозге. На основании исследования IRIS (International Randomized Study of Interferon versus STI571) определена современная концепция лечения ХМЛ, включающая оценку молекулярного ответа [7]. Показано, что увеличение уровня транскрипта BCR-ABL может служить ранним индикатором последующей потери ответа на терапию. В процессе терапии полный цитогенетический ответ удается достичь у 75-90 % пациентов, получающих иматиниб в качестве терапии первой линии [3]. Лечение ИТК наиболее эффективно в хронической фазе заболевания, тогда как в фазе акселерации полный гематологический и цитогенетический ответ удается получить лишь в 71 и 24 % случаев соответственно, а в фазе бластного криза прогноз остается неблагоприятным, медиана выживаемости составляет всего 6-8 месяцев. Вместе с тем, часть больных не достигают ПЦО или впоследствии его утрачивают. Риск цитогенетического рецидива и прогрессии болезни в фазу акселерации (ФА) или бластного криза (БК) при достижении большого молекулярного ответа (БМО) практически приближается к нулю, однако на фоне терапии иматинибом БМО получают только около половины пациентов. Клинические исследования по применению новых ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) -нилотиниба и дазатиниба - в ХФ ХМЛ доказали их преимущество перед иматинибом в получении ПЦО и БМО, а также и по снижению риска трансформации в ФА и БК и увеличению общей выживаемости [1]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Анализ результатов терапии в группе больных хроническим миелолейкозом в г. Новосибирске и Новосибирской области в период с 2004 по 2018 гг. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ С января 2004 г. по июнь 2018 г. в Городском гематологическом центре г. Новосибирска и Консультативно-диагностической поликлинике Новосибирской областной клинической больницы наблюдалось 169 больных хроническим миелолейкозом: в хронической фазе (149 человек), фазе акселерации (12 человек) и фазе бластного криза (8 человек). Группа состояла из 75 мужчин (44,4 %) и 94 женщин (55,6 %). Возраст пациентов варьировал от 10 до 78 лет, средний возраст пациентов был равен (46,6 ± 14,12) года. В последние годы имеется устойчивая тенденция к выявлению хронического миелолейкоза в молодом возрасте: 55 больных в исследуемой группе (32,5 %) - это молодые пациенты до 39 лет (из них 3 человека - несовершеннолетние пациенты 10, 15 и 16 лет). Группа низкого риска по Sokal [10] диагностирована у 86 больных (50,9 %), промежуточного -у 51 (30,2 %), высокого - у 32 (18,9 %). Всем больным до начала лечения ИТК было проведено цитогенетическое исследование костного мозга для выявления Ph-хромосомы, по показаниям - FISH исследование на наличие транслокации t(9;22). Молекулярное исследование на наличие гена BCR/ABL при диагностике заболевания до 2014 г. проводилось по показаниям, с 2014 г. - всем пациентам. Иматиниб назначался в хронической фазе заболевания в дозе 400-600 мг в сутки, в фазе акселерации -600-800 мг в сутки, бластного криза - 800 мг в сутки. При первичной или вторичной резистентности к имати-нибу пациентам назначали ИТК II линии (нилотиниб 800 мг в сутки, дазатиниб 100-140 мг в сутки, босути-ниб 500 мг в сутки). Для оценки выживаемости использовался метод подсчета кумулятивной доли выживших (метод Каплан-Мейера), за критерий статистической значимости принималось p < 0,05. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и электронных таблиц Exœl 2007. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Анализ результатов терапии проводился в группе пациентов, получающих терапию ИТК более 12 месяцев (136 человек), 33 пациента получают терапию менее 12 месяцев. В результате проводимой таргетной терапии ИТК I поколения полный клинико-гематологический ответ (ПКО) достигнут у 120 человек (88,2 %). Частичный цитогенетический ответ (ЧЦО) (ph+ < 35 %) -у 5 человек (3,7 % больных), полный цитогенетический ответ (ПЦО) (ph+ < 0 %) - у 98 человек (72,1 %), таким образом, большой цитогенетический ответ (БЦО) получен у 103 человек (75,7 % пациентов). Большой молекулярный ответ (БМО, уровень гена BCR/ABL <0,01 %) достигнут у 64 человек (47,1 % больных), при этом стабильный глубокий молекулярный ответ (отсутствие выявляемого гена BCR/ABL при чувствительности метода 4.5-5 log в течение более 2 лет) - у 41 человека (30,1 %). Не удалось получить ПЦО у 38 человек. Первичная резистентность к иматинибу наблюдалась у 28 обследуемых (20,6 %), вторичная - у 10 (7,4 %) человек (семеро больных утратили ПКГО и ПЦО, трое - ПЦО и БМО). При анализе выписки льготных рецептов и индивидуального ежемесячного расхода иматиниба установлено, что у 13 больных с первичной резистентностью и у всех со вторичной (всего 23 пациента из 38, 60,5 %) неэффективность терапии возникла в связи 130 Выпуск 4 (68). 2018 ©зшірСз [ЩсоШтСІМЩ с нарушением пациентами дозы и режима приема препарата. Мутации гена BCR/ABL выявлены у 3 обследованных: у одного - E255K, E275K и Y253H, у второго -M244T/731, у третьего - T315I. В результате первичной или вторичной резистентности к иматинибу, 13 человек из 38 были переведены на терапию ингибиторами тиро-зинкиназы 2-го поколения (ИТК): 9 человек - на терапию препаратом дазатиниб (по 100-140 мг в сутки) и 4 больных - на терапию препаратом нилотиниб (800 мг в сутки). На фоне проводимой терапии ИТК 2-го поколения у 11 человек из 13 сохраняется полный клиникогематологический ответ (84,6 %), у 5 - достигнут полный цитогенетический ответ (38,5 %) и у 4 - большой молекулярный ответ (30,8 %). Таким образом, в целом при терапии ИТК I и II поколения полный цитогенетический ответ достигнут у 75,7 % пациентов, большой молекулярный ответ -у 50 % обследованных. Переносимость иматиниба была удовлетворительной у всех больных, получающих терапию в Новосибирске и Новосибирской области более 12 месяцев (136 человек). Наблюдались следующие гематологические и негематологические побочные эффекты: из гематологических отмечена анемия - у 43 человек (31,6 % больных), легкой степени - у 19,1 % больных, средней -у 12,5 %; тромбоцитопения - у 10 больных (7,4 %), преобладала легкой степени тяжести (тромбоциты более 75 тыс. в 1 мкл). Негематологические побочные эффекты: диспепсический синдром - у 16 пациентов (11,8 %), периорбитальные отеки - у 14 человек (10,3 %); аллергические реакции - у 7 человек (5,1 %), боли в мышцах и суставах - у 8 больных (5,6 %). В целом, частота побочных эффектов составляла 63,9 %, из них частота токсичности 2-3-й степени (требующая временной отмены или корректировки дозы препарата) отмечена в 11 % (у 15 человек) (табл.). Побочные эффекты при терапии иматиниба мезилатом Побочные эффекты % Гематологические Анемия легкой тяжести 19,1 средней тяжести 12,5 Тромбоцитопения 7,4 Негематологические Диспепсический синдром 11,8 Периорбитальные отеки 10,3 Аллергические реакции 5,1 Боли в мышцах и суставах 5,6 При приеме нилотиниба побочные эффекты встречались у 2 пациентов из 4: у одного (гиперхолестерине-мия, гипергликемия, степень токсичности 1) - не требующие корректировки дозы или отмены лекарственного препарата; у другого - аллергические реакции (токсичность 3-4), которые потребовали отмены препарата. При приеме дазатиниба побочные эффекты наблюдались у 4 пациентов из 9 (лейкопения, тромбоцитопения, степень токсичности 1-2), требующие временной отмены или снижения дозы принимаемого препарата. В группе больных, получавших современную терапию ингибиторами тирозинкиназы, медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута, 5-летняя ОВ на ИТК I-II поколения составила 90 %, 10-летняя ОВ - 77 %, расчетная 15-летняя ОВ - 62 %. Полученные результаты соответствуют данным других авторов, Kanta-rjian H.M. (2012) [8]. Летальность пациентов за период с 2004 по 2018 г. составила 35 человек из 204 (17,2 %). У 18 пациентов из 35 (51,4 %) это было обусловлено постоянным нарушением больными рекомендаций врача и режима приема ИТК, вследствие чего развилась резистентность к терапии и прогрессирование основного заболевания. У 9 человек (25,7 % случаев) летальность была связана с имеющейся у пациента сопутствующей патологией при достижении полного цитогенетического и большого молекулярного ответа (вторые опухоли - у трех человек (солидные опухоли молочной железы, толстого кишечника, простаты), патология сердечно-сосудистой системы - у шести). Только в 22,9 % случаев (8 больных из 35) летальность была связана с первичной резистентностью к ИТК и прогрессированием ХМЛ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ При хроническом миелолейкозе можно говорить об увеличении продолжительности и улучшении качества жизни больных, о достижении длительной стойкой цитогенетической и молекулярной ремиссии. Вероятность получения полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа тем выше, чем раньше от момента установления диагноза назначена терапия и чем лучше больной соблюдает рекомендации по дозировке и режиму приема препаратов. Наблюдение за эффективностью терапии необходимо осуществлять, согласно рекомендациям European Leukemia Net, 2013, с регулярным контролем показателей гемограммы, миелограммы, цитогенетического исследования костного мозга и молекулярного исследования на уровень экспрессии гена BCR/ABL. Неудача терапии, прогрессирование в фазу акселерации и блас-тного криза связаны с первичной и вторичной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы, при этом более чем в половине случаев причина этому - плохая приверженность пациентов к проводимому лечению.About the authors
A. S Lyamkina
FSBEI HE «Novosibirsk State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
Email: anna_lyam@mail.ru
T. I Pospelova
FSBEI HE «Novosibirsk State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
L. M Maslova
SBHI NR «City Clinical Hospital № 2»
L. A Shpagina
SBHI NR «City Clinical Hospital № 2»
T. N Kurbeteva
SBHI NR «State Novosibirsk Regional Clinical Hospital»
E. V Daragan
SBHI NR «State Novosibirsk Regional Clinical Hospital»
O. V Naumenko
SBHI NR «State Novosibirsk Regional Clinical Hospital»
A. V Yudanov
SBHI NR «State Novosibirsk Regional Clinical Hospital»
References
- Волкова М.А. Новые возможности в терапии хронического миелолейкоза: дазатиниб // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1, № 3. - С. 218-226.
- Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г., Виноградова О.Ю. и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Ph-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 8. - С. 17-22.
- Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом. - М., 2008. - С. 3-6.
- Apperley J.F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia // Lancet Oncol. - 2007. - № 8. - P. 1018-1029.
- Apperley J.F. Part II: Management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia // Lancet Oncol. - 2007. - № 8. - P. 1116-1129.
- Hochhaus A., Baccarani M., Deininger M., et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib // Leukemia. - 2008. -№ 22. - P. 1200-1206.
- Hughes T., Deininger M., Hochhaus A., et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results // Blood. - 2006. - Jul 1, № 108 (1). - P. 28-37.
- Kantarjian H., O'Brien S., Garcia-Manero G., Faderl S., Ravandi F., Jabbour E., Shan J., Cortes J. Very long-term follow-up results of imatinib mesylate therapy in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon alpha therapy // Cancer. - 2012. - Jun 15, № 118 (12). -P. 3116-3122.
- Kantarjian H.M., Giles F., Gattermann N., et al.: Nilotinib (AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance // Blood. - 2008. - № 110. - P. 3540-3546.
- Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., Tura S., Gomez G.A. et al. Prognostic discrimination in «good-risk» chronic granulocytic leukemia // Blood. - 1984. - № 63. - P. 789-799.