TREATMENT AND PREVENTION OF INTESTINAL INSUFFICIENCY SYNDROME IN SEVERE BLEEDING FROM GASTRODUODENAL ULCERS

Full Text

В настоящее время не вызывает сомнения, что тяжелые (III-IV ст.) кровотечения из гастродуоденальных язв (ГДЯ) (классификация Гости-щева В.К., Евсеева М.А., 2008) [1], за счет ишемических реперфузионных повреждений (ИРП) стенки кишечника приводят к развитию синдрома кишечной недостаточности (СКН) в 45-65 % случаев, со всем присущим ему симптомокомплексом, а летальность, связанная с ним, достигает 70 % [4]. ИРП кишечника приводит к окислительному «стрессу» и воспалительной реакции в его стенке [6, 15, 16]. Это обусловливает массовую гибель кишечного эпителия слизистой оболочки, что приводит к снижению «барьерных» свойств кишечной стенки по отношению к внутрикишечным токсинам [6, 13, 17]. Центральный кровоток наводняется токсичными продуктами перекисного окисления липидов (ППОЛ) и веществами средней молекулярной массы (ВСММ) [6]. Потенцируемый таким образом системный эндотоксикоз достаточно быстро приводит к истощению способности печени и почек, к биотрансформации, окончательной инактивации и выведению токсинов, что служит начальным этапом формирования их дисфункций. Вместе с тем, ПОН на фоне пост-геморрагической анемии является причиной летальности в 65-75 % случаев [4, 12, 14]. Основным выводом, вытекающим из этих положений, является то, что надежда на улучшение результатов лечения больных с тяжелыми кровотечениями из ГДЯ связывается с профилактикой и интенсивной терапией СКН, направления которых в настоящее время полностью не определены. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определить направления профилактики и лечения СКН и оценить их эффективность у пациентов с тяжелыми кровотечениями из ГДЯ. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования: проспективное когортное исследование. Включено 159 больных с тяжелыми кровотечениями из ГДЯ, находившихся на базах кафедры госпитальной хирургии в хирургических отделениях ГУЗ «ГКБ № 1 им. С.З. Фишера» г. Волжский, ГУЗ «ГКБ СМП № 25», ГУЗ «КБ № 5» и ГУЗ «КБ № 12» г. Волгограда с 2013 по 2019 гг. У всех пациентов гемостаз был достигнут или проведена профилактика рецидива состоявшегося кровотечения эндоскопическим инъекционным способом (адреналин, лауромакрогол). Критериями исключения из клинического исследования служили больные старше 75 лет, пациенты со стрессовыми язвами, оперативным гемостазом, с сердечной недостаточностью, об-структивной болезнью легких, циррозом печени, хроническими заболеваниями кишечника или его резекцией в анамнезе. С язвенной болезнью желудка было 44 (44/159 - 28 %) пациента, двенадцатиперстной кишки - 115 (115/159 - 72 %). Из них с III ст. тяжести кровотечения - 146 (146/159 - 9 %) больных, с IV ст. - 13 (13/159 - 91 %). Мужчин было 113 (71 %). Возраст: от 30 до 40 лет - 10 (9 %), от 41 до 50 лет - 39 (35 %), от 51 до 60 лет - 34 (30 %), от 61 до 75 лет - 30 (27 %) пациентов. Женщин было 46 (29 %). Возраст: от 30 до 40 лет - 5 (11 %), от 41 до 50 лет - 18 (39 %), от 51 до 60 лет - 16 (35 %), от 61 до 75 лет - 7 (15 %). Лечебно-профилактическая программа СКН была применена у 81 (81/159 - 51 %) больного основной группы. В группу сравнения включено 78 (78/159 - 49 %) пациентов, получивших стандартную терапию (противошоковая терапия, эндогемостаз, восполнение объема циркулирующей крови, гемостатическая терапия, антибиотики для эрадика-ции Helicobacter pylori, местные антациды, ингибиторы протонной помпы). Больные из исследуемых групп были сопоставимы по основным факторам, которые могли бы влиять на исходы заболевания: степень тяжести кровотечения, локализация язвы, пол, возраст, время обращения за медицинской помощью, сопутствующие заболевания. Эффективность профилактики и лечения в исследуемых группах оценивалась по частоте развития СКН, динамике выраженности эндотоксикоза, формированию ПОН (на примере печеночно-почечной недостаточности), общей летальности и летальности, связанной с СКН. Синдром кишечной недостаточности диагностировали на основании клинической картины ( рез к о е ослабление перистальтических кишечных шумов, вздутие живота, отхождение стула и газов только после очистительной клизмы), по данным УЗИ кишечника (угнетение перистальтики вплоть до пареза, утолщение (>4 мм) стенки кишки, выраженная складчатость слизистой, скопление жидкости и газа в просвете тонкой кишки с расширением ее диаметра (>3 см), незначительное скопление жидкости между петлями кишки) и периферической электрогастроэнтерографии (оценка электрической активности отдельно каждого отдела ЖКТ, состояния водителей ритма в каждом отделе ЖКТ и его пропульсивной способности в целом), при помощи микроскопии кала - в эмульгате большое количество десквамированных цилиндрических (столбчатых) клеток эпителия слизистого слоя тонкой кишки вследствие их ИРП [3] Степень выраженности эндотоксикоза в плазме крови изучали по уровню ВСММ, одних из наиболее токсичных конечных субстанций процессов гидролиза крови, излившейся в просвет кишечника [9] и ППОЛ - диеновых коньюгатов (первичных) и малоновых диальдегидов (вторичных) [8]. Антиокси-дантную активность исследовали по значениям фермента супероксиддисмутазы [7]. Для определения степени выраженности реперфузионных повреждений изучали состояние баланса регуляционной системы оксиданты-антиоксиданты на основе расчета оксидантно-антиоксидантного отношения (О/Аотн) через отношение показателей диеновых коньюгатов к уровню супероксиддисмутазы [5]. Уровень токсического воздействия на проницаемость эритроцитарных мембран (ПЭМ) определяли по степени мочевинного гемолиза эритроцитов [10]. За норму приняты средние значения показателей, характеризующих выраженность эндотоксикоза и антиоксидантной активности в плазме крови, полученные при определении у 30 практически здоровых людей. При помощи модульной формулы [11] вычисляли суммарный индекс эндотоксикоза (СИЭ) в баллах: СИЭ _ mi + т2 + - + тп пх 10 ’ где n - число исследований; m1 + т2 + ... + mn -п о казатели выраженности эндотоксикоза, представленные в % по отношению к норме. Развитие ПОН, на примере печеночнопочечной недостаточности, определяли клинически и стандартными биохимическими исследованиями крови на автоматическом анализаторе Vitalab Flexor XL (печеночные пробы, мочевина и креатинин). Комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование проводилось в 1, 2, 3, 4, 5 и 6-8-е сутки с момента поступления пациентов в стационар. Статистическая обработка выполнена с использованием методов вариационной статистики. При изучении типа распределения в полученных выборках проверка на нормальность осуществлялась с помощью критерия Колмогорова - Смирнова относительно уровня значимости a = 0,05; не выявлено статистически значимых отклонений от нормального распределение исследуемых величин во всех выборках. Статистические расчеты произведены с помощью программы Excel 2013. Производили вычисление среднего выборочного (М) и ошибки среднего (m); статистическая значимость выявленных различий проверялась по t-критерию Стьюдента и критерию Фишера. Различие в показателях считали статистически значимыми при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Лечение и профилактика СКН у больных с тяжелыми кровотечениями из ГДЯ базировалось на основании экспериментальных и клинических исследований, в результате которых была уточнена роль СКН в потенцировании системного эндотоксикоза внутрикишечными токсинами и его связь с ПОН [4, 6]. Сразу при поступлении в стационар основной целью лечебно-профилактических мероприятий являлось воздействие на ведущие (пусковые) звенья патогенеза СКН: коррекция окислительного «стресса» в стенке кишки - антиоксидант (цито-флафин, для активации антиоксидантных фермен-то в) и а нтигипоксант (мексидол, улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем тканей); коррекция воспалительной реакции в ней - глюкокортикоид (преднизолон коротким курсом 2-3 суток, снижает миграцию лейкоцитов в ткани кишки, угнетает синтез медиаторов воспаления и уменьшает проницаемость капилляров). Таблица 1 Показатели выраженности эндотоксикоза у пациентов из основной группы и группы сравнения с тяжелыми кровотечениями из ГДЯ осложненных СКН (основная группа = 38; группа сравнения = 45) Показатели Группа В процессе лечения, сут. 1 2 3 4 5 6-8 ВСММ, усл. ед (N = 0,18 ± 0,02) Основная 0,29 ± 0,02 0,39 ± 0,02 р > 0,05 0,27 ± 0,02 0,46 ± 0,05 р < 0,05 0,26 ± 0,02 0,42 ± 0,03 р < 0,05 0,25 ± 0,02 0,38 ± 0,02 р < 0,05 0,23 ± 0,02 0,29 ± 0,03 р > 0,05 0,22 ± 0,02 0,26 ± 0,03 р > 0,05 Сравнения Диеновые коньюгаты, ммоль/л (N = 75,8 ± 8,6) Основная 99,4 ± 4,5 136,5 ± 6,3 р < 0,05 94,6 ± 7,1 145,7 ± 8,4 р < 0,05 87,3 ± 5,1 143,5 ± 8,4 р < 0,05 76,5 ± 4,5 112 ± 6,2 р < 0,05 72,4 ± 4,9 89,2 ± 5,3 р > 0,05 74,9 ± 4,4 80,5 ± 5,2 р > 0,05 Сравнения Малоновый диальдегид, мкмоль/л (N = 2,4 ± 0,4) Основная 3,5 ± 0,2 5,2 ± 0,2 р < 0,05 3,3 ± 0,2 6,7 ± 0,2 р < 0,05 2,9 ± 0,2 6,2 ± 0,3 р < 0,05 2,8 ± 0,2 5,4 ± 0,2 р < 0,05 2,3 ± 0,2 3,2 ± 0,3 р > 0,05 2,0 ± 0,1 2,6 ± 0,2 р > 0,05 Сравнения Супероксид-дисмутаза, мкг/мл (N = 26,2 ± 3,7) Основная 19,5 ± 2,3 12,9 ± 2,2 р < 0,05 21,5 ± 2,2 11,8 ± 1,9 р < 0,05 23,9 ± 2,3 13,5 ± 2,1 р < 0,05 24,5 ± 2,3 19,3 ± 1,9 р > 0,05 26,8 ± 2,1 23,7 ± 2,2 р > 0,05 26,2 ± 1,1 25,4 ± 1,5 р > 0,05 Сравнения О/антиоксид. отношение, усл. ед. (N = 2,88 ± 0,2) Основная 5,09 ± 0,30 9,76 ± 0,5 р < 0,05 4.4 ± 0,2 11.4 ± 0,8 р < 0,05 3,65 ± 0,20 9,8 ± 0,3 р < 0,05 3,12 ± 0,20 5,3 ± 0,2 р < 0,05 2.7 ± 0,2 3.7 ± 0,2 р < 0,05 2,9 ± 0,2 3,2 ± 0,2 р > 0,05 Сравнения ПЭМ, усл. ед. (N = 11,5 ± 2,7) Основная 19,2 ± 1,2 26,6 ± 1,3 р < 0,05 17,5 ± 1,2 27,9 ± 1,2 р < 0,05 15.4 ± 1,3 23.4 ± 1,4 р > 0,05 13,6 ± 1,2 20,2 ± 1,0 р < 0,05 12,5 ± 1,2 16,4 ± 1,3 р > 0,05 12,1 ± 1,0 13,3 ± 1,1 р > 0,05 Сравнения СИЭ, баллы (N = 0) Основная 2,4 ± 0,2 3,3 ± 0,2 р < 0,05 2,2 ± 0,2 5,1 ± 0,2 р < 0,05 1,4 ± 0,1 4,2 ± 0,2 р < 0,05 0,5 ± 0,1 1,9 ± 0,2 р < 0,05 0 0,6 ± 0,2 р > 0,05 0 0 р > 0,05 Сравнения Примечание. Значимость полученных различий в исследуемых группах пациентов с СКН вычислена с помощью t-критерия Стьюдента. После стабилизации витальных функций: внутрикишечная детоксикация - лаваж кишечника с энтеросорбентами (энтеросгель, смекта, поли-сорб); коррекция метаболических нарушений и регенерации в стенке кишки - раннее питание полуэлементными и/или полисубстратными смесями с включением аминокислот (глутамин и аргинин) и полиненасыщенных жирных кислот (омега3 и омега6), также применение энтеропротектора -синтетического соматостатина (октреотид); защита слизистой кишечника от ферментов поджелудочной жел ез ы - зондовое введение транексамовой кислоты; стимуляция моторно-эвакуаторной функции кишечника - цизаприд (повышение уровня ацетил-холина и серотонина в нейронах мышечных сплетений тонкой кишки) и эубикор (с началом питания за счет пищевых волокон); нормализация микрофлоры кишечника - синбиотик (максилак). В основной группе пациентов СКН развился в 38 (38/81 - 47 %) случаях, что на 11 % меньше, чем в группе сравнения - 45 (45/78 - 58 %). Учитывая направленность терапии на быстрейшее восстановление «барьерной» функции стенки кишки, мы проследили динамику выраженности эндотоксикоза у пациентов из исследуемых групп (табл. 1). В первые сутки с момента поступления у больных из обеих исследуемых групп наблюдалось повышение уровня эндотоксикоза по сравнению с нормой. Однако у пациентов из группы сравнения, осложненных СКН, суммарный индекс эндотоксикоза был достоверно выше, чем у аналогичных пациентов из основной группы (р < 0,05). Это различие обусловливала более высокая концентрация ППОЛ (р < 0,05). На 2-3-и сутки разница в уровне эндотоксикоза углублялась, причем уже и за счет более высокой насыщенности крови СМП (р < 0,05). Отмечались достоверно более глубокие патологические изменения мембранных характеристик эритроцитов (р < 0,05) и более выраженное нарушение баланса регуляционной системы оксиданты -антиоксиданты (р < 0,05), вследствие истощения супероксиддисмутазы (р < 0,05), расходуемой на реакцию инактивации (дисмутации) гипернаработки ППОЛ (р < 0,05). В основной группе на протяжении 2-3-х суток наблюдалось монотонное улучшение параметров выраженности эндотоксикоза и к 4-м суткам они достигали практически референсных значений. В группе сравнения к этому отрезку времени отмечалась стабилизация показателей и лишь начиная с 5-6-х суток стало определяться достоверное снижение концентрации СМП (р > 0,05) и ППОЛ (р > 0,05), повышение уровня супероксиддисмутазы (р > 0,05), уменьшение дисбаланса в оксидантно-антиоксидантной регуляционной системе (р > 0,05), улучшение мембранных характеристик эритроцитов (р > 0,05) и соответственно снижение СИЭ (р > 0,05). Нормализация параметров выраженности эндотоксикоза обнаруживалась лишь к 7-8-м суткам. Позитивные результаты динамики снижения эндотоксикоза в основной группе пациентов оказали положительное влияние на функциональное состояние печени и почек. Так, у 38 пациентов основной группы с СКН в процессе лечения дисфункции печени и почек были отмечены лишь в 22 (22/38 - 58 %) случаях, при 34 (34/45 - 76 %) в группе сравнения. У пациентов из группы сравнения без СКН печеночно-почечная дисфункция встретилась в 5 (5/33 -15 %) случаях, а у пациентов основной группы без СКН, вследствие более низкого уровня эндотоксикоза в 1-4-е сутки, ни в одном случае (табл. 2). Проведение целенаправленной профилактики СКН позволило уменьшить частоту его формирования на 11 % (с 58 % в группе сравнения до 47 % в основной группе). Лечебные мероприятия в основной группе больных с развившимся СКН дают возможность купировать его патологические проявления на 2-3 сут. раньше, чем в группе сравнения (p < 0,05). В основной группе пациентов c СКН развитие печеночно-почечной недостаточности удалось снизить на 18 % (с 76 до 58 %), уменьшить общую летальность на 4 % (с 21 до 17 %), а летальность, связанную с СКН на 12 % (с 83 до 71 %). Таблица 2 Результаты профилактики и лечения СКН у пациентов с тяжелыми кровотечениями из гастродуоденальных язв (p > 0,05), N (%) Летальность, связанная с СКН** Основная группа Больные с тяжелыми ГДК Количе ство больных Развитие печеночно почечной недостаточ ности Время купирования СКН*, ч Общая леталь ность без СКН 43 (53) - - 6 (12) с СКН 38 (47) 22 (58) 64 ± 12 8 (21) 5 (71) Всего 81 22 (27) 14 (17) Гоуппа сравнения без СКН 33 (42) 5 (15) - 5 (15) с СКН 45 (58) 34 (76) 152 ± 17 12 (26) 10 (83) Всего 78 39 (50) - 17 (21) - *Время купирования СКН с момента госпитализации; ** процент летальности, связанной с СКН от показателей общей л етальности. Значимость полученных различий в исследуемых группах пациентов с СКН вычислена с помощью критерия Фишера. Средний койко-день в хирургическом отделении достоверно не отличался в обеих исследуемых группах, однако у пациентов из группы сравнения наблюдался более длительный период (на 2-4 суток) нахождения в реанимационном отделении. Синдром кишечной недостаточности у больных с тяжелыми кровотечениями из ГДЯ требует незамедлительной многосторонней коррекции, преследующей, в первую очередь, восстановление «барьерной» функции кишечной стенки как ведущего фактора, потенцирующего системный эндотоксикоз внутрикишечными токсинами и, соответственно, как триггера развития ПОН. Основные принципы профилактики и лечения СКН у пациентов хирургического профиля изложены в одном из национальных руководств «Инте нсивная терапия» [2]. Однако все рекомендации даны безотносительно к СКН, развившимся вследствие ИРП при тяжелых кровотечениях из ГДЯ. Как было установлено в наших предыдущих исследованиях [4, 6], пусковым механизмом развития СКН при тяжелых кровотечениях из ГДЯ является ИРП кишечника. Это обстоятельство требует от клиницистов с первых минут пребывания пациента в стационаре проводить коррекцию окислительного «стресса» и воспалительной реакции в стенке кишки. Эффективность данных мероприятий, проведенных в основной группе, при сопоставлении с группой сравнения, подтверждена достоверно более низким уровнем в крови ППОЛ на всем протяжении лечения. Инактивация ППОЛ в кишечной стенке, снижение миграции лейкоцитов в ткани кишки и угнетения синтеза медиаторов воспаления в ней, а также повышение устойчивости ее тканей к гипоксии нивелирует патологические процессы, приводящие к гибели энтероцитов слизистой кишечника. О значительной степени сохранности «барьерной» функции кишечной стенки у пациентов из основной группы свидетельствует достоверно более низкий уровень концентрации ВСММ в крови. Предотвратить развитие или полностью купировать патологические проявления СКН коррекцией лишь этих двух позиций маловероятно, поэтому, после надежного гемостаза и стабилизации общего состояния больного, следует подключать весь предложенный комплекс по его профилактике и лечению. В исследовании принимало участие менее 200 пациентов, в связи с чем, несмотря на имеющиеся различия в полученных процентных соотношениях частоты развития СКН, формирования ПОН, общей летальности и летальности, связанной с СКН, статистическая значимость данных различий не подтверждается (р > 0,05) и гипотеза о случайности полученных различий не может быть отвергнута. Это диктует необходимость дальнейшего изучения вопросов профилактики и лечения СКН при тяжелых кровотечениях из ГДЯ для выработки однозначной стратегии нивелирования данного симптомокомплекса.

About the authors

I. N Klimovich

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: klimovichigor1122@yandex.ru

S. S Maskin

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

P. V Abramov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

V. A Golbrah

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

V. V Matyukhin

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

References

Supplementary files