CIRCADIAN PROFILE OF VASCULAR TONE AS A BASE FOR THE CIRCADIAN RHYTHM OF BLOOD PRESSURE IN CHILDREN

Abstract

The review is about modern conceptions of vascular tone regulation and its influence on circadian blood pressure rhythm.

Full Text

В процессе эволюции сформировались сложные нейрогуморальные механизмы, обеспечивающие поддержание биологических процессов в пределах физиологической нормы при изменяющихся условиях и потребностях организма в течение суток, а также объединяющих их в единую скоординированную во времени живую систему [20]. Биологические ритмы представляют собой регулярные циклы физиологической и метаболической активности и рассматриваются как универсальный критерий функционального состояния организма [2]. Процесс онтогенетического формирования биологических ритмов в организме человека обладает гетерохронностью, причем не только для разных систем, но и внутри каждой из них. Т. Хельбрюгге (1964) определял это явление как физиологический десинхроноз. У новорожденного ребенка эндогенные ритмы формируются под влиянием экзогенных синхронизаторов, таких как свет и звук. Т. Хельбрюгге установил, что циркадная организация экскреции натрия и калия с мочой начинает проявляться в период с 4 по 20-ю неделю, на 2-3-й неделе постнатального развития происходит синхронизация с циклом день - ночь температуры тела, а позже, на 4-20-й неделе, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Для адекватного формирования ритмов необходима развитая нейрогуморальная система регуляции и полноценная функциональная зрелость соответствующих органов. Установлено, что особое значение имеет завершенность внутриутробного развития ребенка, поэтому у недоношенных детей циркадная ритмичность биологических процессов формируется позже и обладает меньшей амплитудой [12, 13]. В постнатальном периоде онтогенеза происходит не только организация биоритмов отдельных систем, но и развитие внутренней архитектоники циркадных ритмов и фазовых отношений между отдельными системами, их упорядоченность, а предпосылкой для этого служит созревание структур, ответственных за восприятие сигналов от осцилляторов [10]. Циркадный ритм присущ всем показателям функционирования сердечно-сосудистой системы -частоте сокращений сердца, структуре ритма сердца, объемной скорости кровотока, артериальному давлению. В течение суток изменяется не только деятельность отдельных звеньев системы кровообращения, но и их реактивность, чувствительность к различным воздействиям - физическим нагрузкам, вазоактивным веществам [6]. Ведущую роль в координации циклических процессов в организме играют циркадные колебания функциональной активности нервной системы. Суточные колебания тонуса вегетативной нервной системы (ВНС) тесно связаны с циклом свет -темнота и, соответственно, сон - бодрствование. Тонус симпатической части ВНС преобладает в период дневной активности, парасимпатической части - во время ночного сна. ВНС и в целом моноаминергическая (допамин, норадреналин, гистамин, серотонин) система ответственны за интеграцию механизмов биологической временной организации. Биоритм этих систем формируется под влиянием комплекса взаимодействий с ведущими ритмоводителями в организме -эпифизом, в котором продуцируется мелатонин, и другими структурами центральной нервной системы (ЦНС), которая является основным генератором эндогенных циркадных ритмов [41]. Т.А. Сафанеевой при исследовании суточного ритма АД у новорожденных в раннем неонатальном периоде было выявлено, что для адекватной оценки суточного профиля АД для новорожденного определяющим является выделение периодов сна и бодрствования, а не периодов времени суток, как для более старшего возраста. Также было показано, что показатели СМАД в раннем неонатальном периоде не имели гендерных различий, но коррелировали с постконцептуальным возрастом и весом при рождении. Что касается биоритмологии, то фазный «двугорбый» ритм суточного профиля АД, характерный для здорового населения, регистрировался только у здоровых доношенных новорожденных. У недоношенных и новорожденных маловесных к сроку гестации регистрировался неустоявшийся суточный циркадный ритм, что также было характерно и для новорожденных, появившихся путем операции кесарева сечения [8, 11]. Суточные колебания параметров сердечнососудистой системы (ССС), таких как артериальное давление (АД), сосудистый тонус, ЧСС определяют как поведенческие факторы (прием пищи, в том числе соленой, сон, употребление стимулирующих кофеинсодержащих напитков, занятие спортом), так и экзогенные (яркость света, время, шум, температура) и эндогенные детерминанты [22, 33, 24, 21, 35, 40, 26]. К последним, в свою очередь, относятся нейрогуморальные механизмы: центральный водитель ритма, циклический характер синтеза мелатонина и активности симпатоадре-наловой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой, тиреоидной систем, суточные колебания концентрации компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вазоактивных эндотелиальных факторов [18, 19, 34]. Центральным водителем циркадных ритмов, синхронизированных с циклом сон - бодрствование, является группа пейсмейкеров, образующих супрахиазматическое ядро гипоталамуса (SCN), расположенное непосредственно над зрительным перекрестом. В вентролатеральной части SCN выделяют «ядро», а дорсомедиальные отделы формируют его «оболочку». Нейроны «ядра» SCN получают информацию о степени освещенности от внутренних фоточувствительных ганглионарных клеток сетчатки (ipRGCs) по моносинаптичес-кому ретиногипоталамическому тракту [29]. Дополнительными модулирующие импульсы к SCN поступают от латерального коленчатого тела по гени-кулогипоталамическому пути и от нейронов ядра шва по серотонинергическому тракту [9]. Эфферентные импульсы от пейсмекерных клеток SCN поступают в паравентрикулярное ядро гипоталамуса, далее по преганглионарным нейронам симпатической вегетативной нервной системы, расположенным в верхних грудных сегментах спинного мозга, ГАМК-опосредовано передаются на пост-ганглионарные нейроны верхнего шейного узла, а симпатические постганглионарные адренергические волокна иннервируют эпифиз. Синтез и секреция мелатонина клетками шишковидной железы в условиях повышенной освещенности подавляется в связи с прекращением высвобождения норадре-налина из терминалей аксонов, формирующих адренергические волокна [3, 4, 5, 7, 15, 36, 42, 45]. Мелатонин участвует в формировании циркадного ритма АД и сосудистого тонуса за счет прямых эффектов на стенку артерий и кардио-миоциты [17]. Кроме того, он регулирует синтез катехоламинов мозговым веществом надпочечников и тем самым оказывает модулирующие влияния на центральное звено барорефлекса [25]. У большого количества людей со сглаженным циркадным ритмом АД определяется низкая концентрация мелатонина в плазме крови и 6-сульфатоксимелатонина в моче [23, 37, 44]. Установлено, что наряду с эндотелий-протективным и вазодиалатационным действием, мелатонин выступает и как сосудосуживающий агент [31]. Это связано с тем, что в сосудистой стенке выявлено две функционально различные субпопуляции высокоаффинных метаботропных рецепторов к мелатонину: МТ1 и МТ2, за счет которых реализуются вазомоторные свойства гормона [16]. В низких концентрациях мелатонин вызывает активацию МТ1-рецепторов, приводя к вазо-констрикции. В высоких концентрациях происходит связывание мелатонина с МТ2 рецепторами, которые в свою очередь опосредуют вазодилата-цию [1, 39]. Кроме того, существует два рецептор-независимых механизма изменения тонуса сосудов мелатонином. В первом случае мелатонин препятствует формированию кальций-кальмодули-нового комплекса в гладкомышечных клетках сосудов путем снижения внутриклеточной концентрации кальция, что приводит к вазодилатации. Напротив, снижение концентрации кальция в эндотелиальных клетках и ингибирование NO-синтазы опосредует вазоспазм. В целом, концентрационнозависимые эффекты мелатонина участвуют в формировании циркадного ритма сосудистого тонуса и АД, синхронизированного с циклом сон - бодрствование. Кроме того, мелатонин опосредованно регулирует сердечную деятельность, снижая симпатические влияния [32]. Центральный водитель биоритмов определяет суточную цикличность синтеза и секреции вазоактивных факторов и тем самым формирует циркадный ритм сосудистого тонуса. SCN через гипо-таламо-гипофизарно-адреналовую ось регулирует светозависимое высвобождение глюкокортикои-дов, которые потенцируют чувствительность артерий к катехоламинам и супрессируют продукцию вазодилататоров (простациклина, оксида азота) эндотелием, тем самым способствуя вазо-констрикции [43]. Наряду с SCN в ритмообразовании участвуют периферические пейсмейкеры. Молекулярные механизмы биоритмов основаны на работе генов «clockgenes», из которых Per1, Bmal1, Cry1, Cry2 рассматриваются как основные маркеры циркадианных часов [14, 30, 38]. Работа тканевых пейсмейкеров основана на циклах транскрипции -трансляции этих генов. Суточный паттерн синтеза и секреции норадреналина и адреналина находится под контролем SNC (через симпатоадре-наловую систему) и периферических пейсмейкеров [28], а тканевые часы, локализованные в эндотелиальном и гладкомышечном слое артерий, модулируют чувствительность а-адренорецепторов к вазоактивным веществам, тем самым формируя циркадианный ритм АД, в основе которого лежит изменение тонуса периферических сосудов [27]. Еще одним мощным осциллятором 24-часовых колебаний сосудистого тонуса и АД является ангио-тензин-2. При РААС можно выделить следующую циркадианную программу: активность компонентов РААС постепенно возрастает в середине сна и снижается поздним вечером. Пик активности ренина в плазме и концентрации ангиотензина 2 приходится на раннее утро, объясняя утренний подъем АД [27]. Таким образом, сочетанное влияние экзогенных и эндогенных осцилляторов формирует суточные колебания сосудистого тонуса и нормальный циркадный ритм АД, обеспечивающий адекватное кровоснабжение органов и тканей в зависимости от потребностей организма.