THE CONSENSUS PREDICTION IN SILICO OF PHARMACOKINETIC PREFERENCE OF MULTI-TARGET RAGE INHIBITORS


Cite item

Full Text

Abstract

Using a neural network model based on docking, among 87 new synthesized substances of ten structurally diverse chemical classes, ten compounds with predicted high RAGE-inhibitory activity were found, and for these by means of QikProp, PASS programs and on-line resources admetSAR, pkCSM, SwissADME and ADMET-PreServ a consensus in silico estimation of 14 pharmacokinetic ADMET characteristics was carried out. Based on these indicators, consensus integral estimates of pharmacokinetic preferences of these compounds were calculated and substances with favorable pharmacokinetic properties were identified.

Full Text

В настоящее время является доказанным тот факт, что активация рецепторов конечных продуктов гликирования (RAGE) и обусловленная этим последующая активация через киназные цепочки провоспалительных каскадов приводит к развитию осложнений сахарного диабета и ускоряет течение болезни Альцгеймера [7, 10, 12]. По этим основаниям мультитаргетные ингибиторы RAGE, действующие одновременно на несколько биомишеней пути передачи сигналов RAGE-NF-kB, могут быть позиционированы как весьма перспективные лекарственные средства для лечения указанных заболеваний. В процессе виртуальной разработки новых лекарственных препаратов, помимо прогноза уровня целевой активности, обязательно производится компьютерная оценка отсутствия у соединений-лидеров различных токсических эффектов, а также расчетная оптимизация фармакокинетических показателей найденных высокоактивных веществ. Следовательно, при направленном поиске новых лекарственных средств для лечения осложнений при сахарном диабете и болезни Альцгеймера весьма актуальным является не только прогноз токсикологических свойств высоко активных RAGE-ингибиторов, но и оценка in silico фармакокинетических характеристик таких соединений. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Консенсусная оценка in silico спектра фармакокинетических ADMET-характеристик и расчет с их использованием интегральных показателей ‘Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 18-015-00499). фармакокинетической предпочтительности веществ с возможной высокой мультитаргетной RAGE-ингибирующей активностью. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Среди 87 вновь синтезированных веществ десяти структурно разнородных химических классов с использованием ранее построенных на основе докинга классификационных нейро-сетевых моделей в результате виртуального скрининга были выявлены десять активных по прогнозу мультитаргетных RAGE-ингибиторов [11]. По оценкам in silico эти десять соединений обладают низкой токсичностью [1] и не проявляют канцерогенных свойств [2]. Для указанных десяти веществ был проведен консенсусный прогноз следующих фармакокинетических свойств: 1) способности связываться с белками плазмы крови; 2) способности к пассивному транспорту: a) на клетках аденокарциномы толстого кишечника человека Caco-2; б) на клетках Мадин Дарби почек собаки MDCK; 3) способности к активному транспорту: а) внутрь клетки посредством анионных органических транспортеров OATP; б) из клетки посредством белка множественной лекарственной устойчивости MATE1; в) из клетки посредством белка множественной лекарственной устойчивости BSEP; г) из клетки посредством P-гликопротеина; 4) всасываемости через ЖКТ; 5) способности выводится почками посредством транспортера органических катионов OCT2; 6) способности метаболизироваться печеночными CYP450; 7) способности к глюкурониза-ции; 8) оральной биодоступности; 9) кажущегося объема распределения; 10) общего клиренса. Прогноз 14 вышеперечисленных фармакокинетических ADMET-характеристик десяти активных соединений выполняли с применением двух компьютерных программ PASS [3] и QikProp [8], а также четырех on-line ресурсов admetSAR [4], pkCSM [6], SwissADME [5] и ADMET-PreServ [9]. Все значения расчетных параметров, полученные в каждом программном приложении для каждой фармакокинетической ADMET-характеристики в отношении каждого соединения, индексировались по отсутствию/наличию неудовлетворительного уровня данного фармакокинетического свойства: 0 - отсутствует; 1 - присутствует. Если для данного фармакокинетического свойства в рамках одной программы вычислялось несколько параметров, то консенсусной метрикой отсутствия/наличия у соединения нежелательного уровня этого фармакокинетического свойства служило среднее арифметическое единичных индексов отсутствия/наличия нежелательного уровня указанного фармакокинетического свойства. Ниже приведены 14 фармакокинетических ADMET-характеристик, с указанием параметров этих характеристик и программ, с помощью которых проводили их расчеты. В каждом случае приведены пороговые величины, используемые для индексации расчетных значений каждого из ADMET-параметров. 1. Связывание с белками плазмы крови: 1.1. admetSAR: Plasma protein binding: >0,5-0; <0,5-1. 1.2. pkCSM: Fraction unbound (human): <0,5-0; >0,5-1. 1.3. QikProp: log K hsa Serum Protein Binding: >0-0; <0-1. 2. Пассивная мебранная проницаемость на клетках аденокарциномы толстого кишечника человека Caco-2: 2.1. admetSAR: Caco-2: + - 0; - - 1. 2.2. pkCSM: Caco-2 permiability: log Papp in 10-6 cm/s: >0-0; <0-1. 2.3. QikProp: Apparent Caco-2 Permeability (nm/sec): >500-0; <- 1. 3. Пассивная межклеточная проницаемость на клетках Мадин Дарби почек собаки MDCK: 3.1. QikProp: Apparent MDCK Permeability (nm/sec): >500-0; <- 1. 4. Активный транспорт внутрь клетки посредством анионных органических транспортеров OATP: 4.1. admetSAR: 2B1, 1B1, 1B3 inhibitor: - - 0; + - 1. 5. Активный транспорт из клетки посредством белка множественной лекарственной устойчивости MATE1: 5.1. admetSAR: MATE1 inhibitor: + - 0; - - 1. 6. Активный транспорт из клетки посредством белка множественной лекарственной устойчивости BSEP: 6.1. admetSAR: BSEP inhibitor: + - 0; - - 1. 7. Активный транспорт из клетки посредством P-гликопротеина: 7.1. admetSAR: P-glycoprotein Inhibitor: + - 0; - - 1. 7.2. admetSAR: P-glycoprotein Substrate: - - 0; + - 1. 7.3. pkCSM: P-glycoprotein Substrate: No - 0; Yes - 1. 7.4. pkCSM: P-glycoprotein I, II Inhibitor: Yes - 0; No - 1. 7.5. SwissADME: P-gp Substrate: No - 0; Yes - 1. 8. Всасываемость через желудочно-кишечный тракт: 8.1. admetSAR: Human Intestinal Absorption: + - 0; - - 1. 8.2. pkCSM: Intestinal absorption (human), %: >50-0; <50-1. 8.3. ADMET-PreServ: Human Intestinal Absorption (HIA %): >50-0; <50-1. 8.4. SwissADME: GI absorption: High - 0; Low - 1. 8.5. QikProp: % Human Oral Absorption in GI (+ - 20 %): >50-0; <50-1. 9. Способность выводится почками посредством транспортера органических катионов OCT2: 9.1. admetSAR: OCT2 inhibitor: - - 0; + - 1. 9.2. pkCSM: Renal OCT2 substrate: No - 0; Yes - 1. 10. Способность метаболизироваться печеночными CYP450: 10.1. PASS: CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 inhibitor: Pa > Pi - 0; Pa < Pi - 1. 10.2. PASS: CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 substrate: Pa < Pi - 0; Pa > Pi - 1. 10.3. admetSAR: CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 substrate: - - 0; + - 1. 10.4. admetSAR: CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 inhibition: + - 0; - - 1. 10.5. pkCSM: CYP2D6, CYP3A4 substrate: No - 0; Yes - 1. 10.6. pkCSM: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 inhibitor: Yes - 0; No - 1. 10.7. SwissADME: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 inhibitor: Yes - 0; No - 1. 11. Способность к глюкуронизации: 11.1. admetSAR: UGT catalyzed: + - 0; - - 1. Рис. Структурные формулы высокоактивных RAGE-ингибиторов 12. Оральная биодоступность: 12.1. admetSAR: Human oral bioavailability: + - 0; - - 1. 13. Кажущийся объем распределения: 13.1. pkCSM: VDss (human, log L/kg): >-1-0; <-1-1. 14. Общий клиренс: 14.1. pkCSM: Total Clearence (log ml/min/kg): <1,2-0; >1,2-1. Для каждого соединения в виде среднего арифметического 14 консенсусных индексных оценок прогнозных ADMET-характеристик вычислялась консенсусная интегральная оценка его фармакокинетической предпочтительности. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ С использованием нейросетевой модели был вы п о л нен виртуальный скрининг мультитаргетной RAGE-ингибирующей активности в ряду 87 новых структурно разнородных соединений 10 химических классов [11]; в результате выявлены десять перспективных веществ, формулы которых приведены на рис. Методами in silico было показано, что данные соединения являются малотоксичными [1] и не обладают канцерогенными свойствами [2]. В таблице приведены прогнозные значения отдельных консенсусных индексов фармакокинетической предпочтительности 14 видов ADMET-характеристик и общие консенсусные интегральные оценки фармакокинетической предпочтительности Int соединений (I-X), рассчитанные с использованием шести программных приложений: PASS [3], QikProp [8], admetSAR [4], pkCSM [6], SwissADME [5] и ADMET-PreServ [9]. Консенсусные интегральные оценки фармакокинетической предпочтительности высокоактивных RAGE-ингибиторов Вещество Консенсусные индексы ADMET-фармакокинетических показателей SPB Caco-2 MDCK OATP MATE1 BSEP P-gp GIA OCT2 CYP UGT OB VD Cl Int I 0,33 0,67 1,00 0,67 1,00 0,00 0,50 0,00 0,00 0,67 0,00 0,00 0,00 0,00 0,35 II 0,33 1,00 0,00 0,67 1,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,65 1,00 0,00 0,00 0,00 0,33 III 0,33 0,33 1,00 0,67 1,00 0,00 0,11 0,00 0,50 0,55 1,00 0,00 0,00 0,00 0,39 IV 0,33 0,67 1,00 0,67 1,00 0,00 0,11 0,00 0,00 0,55 1,00 0,00 0,00 0,00 0,38 V 0,33 0,67 1,00 0,67 1,00 0,00 0,50 0,00 0,00 0,72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,35 VI 0,33 1,00 1,00 0,67 1,00 0,00 0,50 0,00 0,00 0,73 1,00 1,00 0,00 0,00 0,52 VII 0,33 0,33 1,00 0,67 1,00 0,00 0,11 0,00 0,00 0,53 1,00 0,00 0,00 0,00 0,36 VIII 0,00 0,00 0,00 0,67 1,00 0,00 0,17 0,00 0,00 0,50 1,00 1,00 0,00 0,00 0,31 IX 0,00 0,33 0,00 0,67 1,00 0,00 0,61 0,00 0,00 0,32 1,00 0,00 0,00 0,00 0,28 X 0,00 0,00 0,00 0,67 1,00 0,00 0,44 0,00 0,00 0,47 1,00 0,00 1,00 0,00 0,33 Примечание. SPB - связывание с белками плазмы крови; Caco-2 - пассивная мебранная проницаемость на клетках аденокарциномы толстого кишечника человека Caco-2; MDCK - пассивная межклеточная проницаемость на клетках Мадин Дарби почек собаки MDCK; OATP - активный транспорт внутрь клетки посредством анионных органических транспортеров OATP; MATE1 - активный транспорт из клетки посредством белка множественной лекарственной устойчивости MATE1; BSEP - активный транспорт из клетки посредством белка множественной лекарственной устойчивости BSEP; P-gp - активный транспорт из клетки посредством P-гликопротеина; GIA - всасываемость через желудочно-кишечных тракт; OCT2 - способность выводиться почками посредством транспортера органических катионов OCT2; CYP - способность метаболизироваться печеночными CYP450; UGT - способность к глюкуронизации; OB - оральная биодоступность; VD - кажущийся объем распределения; Cl -общий клиренс; Int - консенсусный интегральный индекс фармакокинетической предпочтительности. Все десять соединений имеет достаточно хорошие показатели интегральной фармакокинетической предпочтительности, соответствующие второму квартилю значений этого параметра 0,25 < Int < 0,50, а для соединения (VI) - близкие к его верхней границе. Полученные данные позволяют рассматривать указанные вещества как достаточно перспективные для дальнейшего углубленного изучения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. С использованием шести различных компьютерных программ выполнена консенсусная оценка фармакокинетической предпочтительности десяти малотоксичных соединений с возможной высокой мультитаргетной RAGE-ингибирующей активностью. 2. Показано, что все десять соединений обладают достаточно хорошими фармакокинетическими характеристиками. 3. Исследованные in silico высокоактивные RAGE-ингибиторы рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения и могут стать основой для создания принципиально новых лекарственных препаратов для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.
×

About the authors

P. M Vasiliev

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: pvassiliev@mail.ru

A. A Spasov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

A. N Kochetkov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

M. A Perfiliev

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

A. R Koroleva

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

A. V. Golubeva

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

D. O Martynova

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

D. A Babkov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

R. A Litvinov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

References

  1. Васильев П.М., Спасов А.А., Кочетков А.Н. и др. Консенсусная оценка in silico острой токсичности мультитаргетных RAGE-ингибиторов // Вестник ВолгГМУ. - 2020. - № 1 (73). - С. 31-33.
  2. Васильев П.М., Спасов А.А., Кочетков А.Н. и др. Консенсусный прогноз in silico канцерогенной опасности мультитаргетных RAGE-ингибиторов // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2020. - № 1. - С. 55-57.
  3. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). - 2006. - Т. 50, № 2. - С. 66-75.
  4. Cheng F., Li W., Zhou Y., et al. Admet SAR: a comprehensive source and free tool for evaluating chemical ADMET properties // J. Chem. Inf. Model. - 2012. -Vol. 52 (11). - P. 3099-3105.
  5. Daina A., Michielin O., Vincent Zoete V. Swiss ADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Sci. Rep. - 2017. - No. 7. - Art. 42717.
  6. Pires D.E.V., Blundell T.L., Ascher D.B. PkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures // J. Med. Chem. - 2015. -Vol. 58 (9). - P. 4066-4072.
  7. Pugazhenthi S., Qin L., Reddy P.H. Common neurodegenerative pathways in obesity, diabetes and Alzheimer's disease // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. - 2017. - Vol. 1863 (5). - P. 1037-1045.
  8. QikProp 3.5: User Manual // Schrodinger Press. -New York (USA): Schrodinger Press, 2012. - 42 p.
  9. Radchenko E.V., Karpov P.V., Sosnin S.B., et al. System for prediction of pharmacokinetic properties and toxicity of drug compounds // XX Mendeleev Congress on general and applied chemistry. - 2016. - Vol. 4. - P. 424.
  10. Tobon-Velasco J.C., Cuevas E., Torres-Ramos M.A. Receptor for AGEs (RAGE) as mediator of NF-kB pathway activation in neuroinflammation and oxidative stress // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2014. - Vol. 13 (9). -P. 1615-1626.
  11. Vassiliev P.M., Spasov A.A., Yanaliyeva L.R., et al. Neural network modeling of multitarget RAGE inhibitory activity // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2019. - Vol. 13 (3). - P. 256-263.
  12. Yan S.F., Ramasamy R., Schmidt A.M. Mechanisms of disease: advanced glycation end-products and their receptor in inflammation and diabetes complications // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol. 4 (5). - P. 285-293.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2020 Vasiliev P.M., Spasov A.A., Kochetkov A.N., Perfiliev M.A., Koroleva A.R., Golubeva A.V., Martynova D.O., Babkov D.A., Litvinov R.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 79562 от 27.11.2020 г.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies