EFFECT OF THERAPY WITH A FIXED COMBINATION OF PERINDOPRIL AND AMLODIPINE ON VASCULAR AGE AND 5-YEAR RISK OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION AND MILLITUS DIABETES TYPE 2

Full Text

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности во всем мире [20]. При этом артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) 2-го типа (СД) занимают лидирующее место в структуре ССЗ. В последние годы представляет большой интерес концепция факторов сердечно-сосудистого риска, одним из которых является процесс старения сосудов [10]. Старение сосудов - это физиологический процесс, если происходящие изменения соответствуют возрасту человека, который сопровождается уменьшением их эластичности и податливости, а также нарастанием ригидности. Скорость и выраженность возрастных изменений зависит от множества взаимодействий между возрастом, образом жизни, сопутствующими заболеваниями и генетическими факторами [9]. Чем сильнее выражены возрастные изменения в стенке сосуда, тем легче и быстрее развивается атеросклероз, артериальная гипертензия и другие патологические процессы, которые могут ускорять возрастные изменения [9]. В настоящее время известно, что возраст-ассоциированные изменения находятся на органном уровне (расширение диаметра аорты, утолщение стенок артерий, за счет утолщения интимы, повышение жесткости артерий) [18]. Однако преждевременное изменение морфологических и функциональных свойств сосудов называют синдромом раннего старения сосудов (Early Vascular Aging -EVA-синдром). Исследования показали, что пациенты с АГ и СД2, имеющие повышенную жесткость сосудистой стенки магистральных артерий, обладают наибольшим риском развития сердечно-сосудистых событий. Доказано, что повышение жесткости сосудов, особенно в молодом возрасте, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в 2-3 раза (Y. Ben Schlomo et al., 2011). В настоящее время, в доступной литературе, нам не встретились конкретные рекомендации по лечению EVA-синдрома у больных с АГ и СД2. Известно, что контроль уровня артериального давления (АД) препятствует преждевременному возникновению морфологических изменений в стенке сосудов. Поэтому представляет интерес вопрос о взаимоотношениях между сосудистым возрастом и риском ССО у пациентов с АГ и СД2 на фоне 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла с амлодипином, что и обусловило актуальность проводимого нами исследования. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить влияние 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и амло-дипина на сосудистый возраст и 5-летний риск развития сердечно-сосудистых осложнений больных АГ и СД2. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование было включено 30 пациентов с АГ 2-3-й стадии [11] и СД 2-го типа в возрасте от 45 до 65 лет, из них женщин - 23, мужчин - 7. Средний возраст составил (62,1 ± 4,1) [52; 65] года, длительность АГ - (16,2 ± 9,3) года. Длительность СД2 (9,5 ± 6,4) года. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые уровни АД (менее 140/85 мм рт. ст.) [1]. Исходно у всех больных определялись целевые уровни гликированного гемоглобина [1]. До включения в исследование все пациенты принимали антигипер-тензивную терапию: амлодипин, (7,2 ± 3,4) мг/сут. -26,7 %, эналаприл, (10,0 ± 6,1) мг/сут. - 53 %, бисопролол, (6,1 ± 2,2) мг/сут. - 33,3 %, индапа-мид, 2,5 мг/сут. - 40 %, спиронолактон, (27,8 ± 13,6) мг/сут. - 3 %, а также ацетилсалициловую кислоту, 100 мг/сут. - 40 %, и аторвастатин, (10,6 ± 4,1) мг/сут. - 33,3 %. До включения в исследование пациентам отм еняли антигипертензивные препараты («отмывочный период» в течение 3-5 дней) с последующим назначением фиксированной комбинации периндоприла с амлодипином (оригинальный препарат Престанс, АО Сервье) в виде таблеток (периндоприла аргинин / амлодипина безилат) в течение 12 недель 1 раз в сутки, исходя из офисного уровня АД, с последующей коррекцией дозы. При этом 16,6 % пациентов получали периндоприла аргинин / амлодипина безилат - 5 мг + 5 мг; периндоприла аргинин / амлодипина безилат - 5 мг + 10 мг - 30 %, 10 мг + 5 мг - 33,3 %, 10 мг + 10 мг - 20 % соответственно. Все пациенты принимали метформин, (1201,7 ± 520,2) мг/сут. ± гликлазид МВ, (76,7 ± 22,5) мг/сут., а также аторвастатин в дозе (16,5 ± 4,9) мг/сут. и ацетилсалициловую кислоту - 100 мг/сут. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл.1. Таблица 1 Исходные клинико-демографические показатели больных, включенных в исследование (М ± Sd [min; max]) Показатели Значения Число больных, n 30 Мужчины, n (%) 7 (23,3) Женщины, n (%) 23 (76,7) Возраст, лет 62,1 ± 4,1 [52; 65] Индекс массы тела, кг/м2 32,7 ± 5,0 [22, 8; 39] Курящие, % 10 Длительность АГ, лет 16,2 ± 9,3 [2; 30] Длительность СД, лет 9,5 ± 6,4 [2; 25] Физикальное обследование включало оценку общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом ИМТ. Концентрацию креатинина в сыворотке крови определяли методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного (КФК-2-УХЛ 4.2, Россия) и набора реактивов PLIVA-Lachemaa.s. (Чешская Республика). Содержание общего холестерина определяли унифицированным энзиматическим калориметрическим методом с помощью набора реагентов для измерения концентрации общего холестерина в сыворотке и плазме, произведенных ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, г. Санкт-Петербург). Определение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) выполнялось унифицированным методом после преципитации из плазмы под действием гепарина и хлористого марганца с использованием реактивов фирмы «Lachema» (Чехия). Уровень HbAlc изучали имму-нотурбидиметрическим методом по конечной точке с сенсибилизацией частицами и непосредственным определением HbAlc без измерения общего гемоглобина с помощью теста DiaSysone HbAlc FS, Германия. Сосудистый возраст и 5-летний риск развития сердечно-сосудистых осложнений рассчитывался с помощью онлайн калькулятора ADVANT AGE (Les laboratories Servier версия 2, 2015) (приложение для смартфонов). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ «Microsoft Excel 2010», «Statistica 6.0». Данные представлены в виде М ± Sd [min; max], где М - среднее значение, Sd - стандартное отклонение, [min; max] -минимальное и максимальное значения показателя. Для оценки достоверности различий между показателями применяли критерий Манна - Уитни, точный метод Фишера. Достоверными считали различия при р < 0,05. Получено разрешение регионального Этического комитета на проведение клинического исследования - протокол одобрения № 184-2013 от 11 октября 2013 г. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исходно, у всех пациентов, включенных в исследование, определялись высокие цифры офисного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) (163,8 и 92,2 мм рт. ст. соответственно). На фоне 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприлом и амло-дипином отмечено достижение целевых значений АД у 100 % больных. Уровень САД офисного снизился на 19,4 %, а ДАД офисного на 13,1 % и составил 132 и 80,1 мм рт. ст. соответственно (табл. 2). Таблица 2 Динамика показателей офисного АД и частоты сердечных сокращений больных, включенных в исследование на фоне 12-недельной терапии комбинированным препаратом периндоприла аргинин / амлодипина безилат (М ± Sd [min; max]) Показатель Исходно Через 12 недель терапии Д% САД офисное, мм рт. ст. 163,8 ± 19,7 [140; 200] 132,0 ± 7,0 [130; 140]* -19,4 ДАД офисное, мм рт. ст. 92,2 ± 9,8 [90; 12] 80,1 ± 5,5 [70; 85]* -13,1 Частота сердечных сокращений офисная, уд./мин 71,0 ± 10,5 [54; 96] 67,7 ± 7,3 [60; 88] -4,6 *Достоверность различий между группами при р < 0,05. Отмеченная достоверная динамика исследуемых параметров офисного АД, при применении в течении 12 недель фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина, может способствовать уменьшению риска ССО и улучшать прогноз у больных с АГ и СД2 [4]. По мнению Ю. В. Котов-ской, Ж. Д. Кобалава [6], положительное влияние данной фиксированной комбинации может быть связано как с влиянием антагонистов кальция, так и ингибиторов АПФ на интенсивность волны отражения от периферических отделов сосудистого русла. Средний паспортный возраст больных, включенных в исследование, составил (61,9 ± 4,4) [45; 65] года. При оценке сосудистого возраста отмечено статистически значимое исходное повышение сосудистого возраста выше паспортного - (69,3 ± 8,5) [55; 89] года (табл. 3). Изучение частоты встречаемости исходных значений 5-летнего риска развития ССО показал, что у 46,7 % пациентов отмечается средний риск развития кардиоваскулярных осложнений и у 53,3 % больных высокий риск ССО. На фоне проводимой терапии в течение 12 недель периндо-прилом аргинина и амлодипином безилата отмечалось достоверное снижение сосудистого возраста до (63,1 ± 5,6) [51; 73] лет. Кроме того, на фоне проводимой терапии отмечалось уменьшение процента больных с высоким риском ССО до 23,4 % (р < 0,05), за счет больных со средним риском, 53,3 % при p < 0,05, и появлением пациентов (3,3 %) с низким риском развития сердечно-сосудистых катастроф в течение 5 лет (табл. 3). Таблица 3 Динамика сосудистого возраста и риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных, включенных в исследование, на фоне 12-недельной терапии комбинированным препаратом периндоприла аргинин / амлодипина безилат (М ± Sd [min; max]) Показатель Исходно Через 12 недель терапии Д% Сосудистый возраст, лет 69,3 ± 8,5 [55; 89] 63,1 ± 5,6 [51; 73]* -8,9 5-летний риск развития ССО, %: низкий 0 3,3 3,3 средний 46,7 73,3* 26,6 высокий 53,3 23,4* 29,9 •Достоверность различий между группами при р < 0,05. Известно, что ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система является одним из важных факторов повышения артериальной ригидности у больных АГ с коморбидной патологией, в частности с СД2, и ее блокада - один из способов замедлить сосудистое старение [2, 10]. Основное значение имеют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и препятствуют деградации брадикинина, который имеет вазопро-тективные свойства. По данным литературы, повышение концентрации брадикинина регистрируется уже при назначении небольших доз ИАПФ [10]. Раннее сосудистое старение у больных с АГ и СД2 - это ускоренное развитие соответствующих изменений у пациентов с высоким сердечнососудистым риском, которое может быть обусловлено двояким процессом. С одной стороны, это дегенерация эластических волокон, накопление коллагена в медии, с другой - прогрессирование атеросклеротического процесса с участием интимы [10, 14, 16]. Эти два процесса часто сосуществуют, имеют общие факторы риска и патофизиологические механизмы у пациентов с АГ и СД2, кроме того, могут усиливать друг друга во влиянии на стенку сосудов, что в итоге приводит к кардиоваскулярным катастрофам [14]. На фоне 12-недельной терапии фиксированной комбинации периндоприлом и амлодипином наблюдалось достоверное снижение сосудистого возраста у больных АГ и СД2, что может быть связано с антиатеросклеротическим эффектом антагониста кальциевых каналов - амлодипина, который убедительно подтвержден результатами исследований PREVENT и CAMELOT [15, 17]. Доказано, что фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина эффективнее другой антигипертензивной терапии, улучшает показатели, характеризующие и жесткость сосудов, в первую очередь уровень пульсового АД в аорте, и скорость пульсовой волны [8, 12, 13, 19]. Кроме вазодилати-рующего эффекта, способствующего уменьшению периферического сопротивления сосудов, она обл ад ает более выраженной, по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами, способностью уменьшать ремоделирование стенки мелких сосудов, а именно отношение стенка / просвет сосуда (мета-анализ A. Rosei, 2009), что предупреждает преждевременное старение сосудов. По данным исследования ADVANTAGE, где изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск ССО и сосудистый возраст, рассчитанный по шкале ASCORE, было показано, что именно комбинированная терапия периндоприлом с амлодипином привела к значимому снижению сердечно-сосудистого риска и показателя сосудистого возраста, причем наличие факторов риска и более тяжелое течение АГ являлись предикторами более выраженного снижения сосудистого возраста [5]. Кроме того, фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина является метаболически безопасной для пациентов с АГ и СД2, что имеет важное значение при назначении им антигипертензивной терапии [3, 7]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. У больных АГ и СД2 достоверно повышается сосудистый возраст по сравнению с паспортным. 2. Применение фиксированной комбинации периндоприла аргинина / амлодипина безилата в течение 12 недель у данной категории пациентов достоверно снижает сосудистый возраст пациентов. 3. Уменьшение частоты выявления больных с высоким и средним риском развития ССО свидетельствует о благоприятном эффекте данной фиксированной комбинации при ее назначении в течение 12 недель у больных АГ и СД2.

About the authors

M. E Statsenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: mestatsenko@rambler.ru

S. V. Turkina

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

V. V. Skibitsky

FSBEI HE «Kuban State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

M. V. Derevyanchenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

M. N Titarenko

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

References

Supplementary files