ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИЕЙ ПЕРИНДОПРИЛА И АМЛОДИПИНА НА СОСУДИСТЫЙ ВОЗРАСТ И 5-ЛЕТНИЙ РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Полный текст

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности во всем мире [20]. При этом артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) 2-го типа (СД) занимают лидирующее место в структуре ССЗ. В последние годы представляет большой интерес концепция факторов сердечно-сосудистого риска, одним из которых является процесс старения сосудов [10]. Старение сосудов - это физиологический процесс, если происходящие изменения соответствуют возрасту человека, который сопровождается уменьшением их эластичности и податливости, а также нарастанием ригидности. Скорость и выраженность возрастных изменений зависит от множества взаимодействий между возрастом, образом жизни, сопутствующими заболеваниями и генетическими факторами [9]. Чем сильнее выражены возрастные изменения в стенке сосуда, тем легче и быстрее развивается атеросклероз, артериальная гипертензия и другие патологические процессы, которые могут ускорять возрастные изменения [9]. В настоящее время известно, что возраст-ассоциированные изменения находятся на органном уровне (расширение диаметра аорты, утолщение стенок артерий, за счет утолщения интимы, повышение жесткости артерий) [18]. Однако преждевременное изменение морфологических и функциональных свойств сосудов называют синдромом раннего старения сосудов (Early Vascular Aging -EVA-синдром). Исследования показали, что пациенты с АГ и СД2, имеющие повышенную жесткость сосудистой стенки магистральных артерий, обладают наибольшим риском развития сердечно-сосудистых событий. Доказано, что повышение жесткости сосудов, особенно в молодом возрасте, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в 2-3 раза (Y. Ben Schlomo et al., 2011). В настоящее время, в доступной литературе, нам не встретились конкретные рекомендации по лечению EVA-синдрома у больных с АГ и СД2. Известно, что контроль уровня артериального давления (АД) препятствует преждевременному возникновению морфологических изменений в стенке сосудов. Поэтому представляет интерес вопрос о взаимоотношениях между сосудистым возрастом и риском ССО у пациентов с АГ и СД2 на фоне 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла с амлодипином, что и обусловило актуальность проводимого нами исследования. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить влияние 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и амло-дипина на сосудистый возраст и 5-летний риск развития сердечно-сосудистых осложнений больных АГ и СД2. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование было включено 30 пациентов с АГ 2-3-й стадии [11] и СД 2-го типа в возрасте от 45 до 65 лет, из них женщин - 23, мужчин - 7. Средний возраст составил (62,1 ± 4,1) [52; 65] года, длительность АГ - (16,2 ± 9,3) года. Длительность СД2 (9,5 ± 6,4) года. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые уровни АД (менее 140/85 мм рт. ст.) [1]. Исходно у всех больных определялись целевые уровни гликированного гемоглобина [1]. До включения в исследование все пациенты принимали антигипер-тензивную терапию: амлодипин, (7,2 ± 3,4) мг/сут. -26,7 %, эналаприл, (10,0 ± 6,1) мг/сут. - 53 %, бисопролол, (6,1 ± 2,2) мг/сут. - 33,3 %, индапа-мид, 2,5 мг/сут. - 40 %, спиронолактон, (27,8 ± 13,6) мг/сут. - 3 %, а также ацетилсалициловую кислоту, 100 мг/сут. - 40 %, и аторвастатин, (10,6 ± 4,1) мг/сут. - 33,3 %. До включения в исследование пациентам отм еняли антигипертензивные препараты («отмывочный период» в течение 3-5 дней) с последующим назначением фиксированной комбинации периндоприла с амлодипином (оригинальный препарат Престанс, АО Сервье) в виде таблеток (периндоприла аргинин / амлодипина безилат) в течение 12 недель 1 раз в сутки, исходя из офисного уровня АД, с последующей коррекцией дозы. При этом 16,6 % пациентов получали периндоприла аргинин / амлодипина безилат - 5 мг + 5 мг; периндоприла аргинин / амлодипина безилат - 5 мг + 10 мг - 30 %, 10 мг + 5 мг - 33,3 %, 10 мг + 10 мг - 20 % соответственно. Все пациенты принимали метформин, (1201,7 ± 520,2) мг/сут. ± гликлазид МВ, (76,7 ± 22,5) мг/сут., а также аторвастатин в дозе (16,5 ± 4,9) мг/сут. и ацетилсалициловую кислоту - 100 мг/сут. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл.1. Таблица 1 Исходные клинико-демографические показатели больных, включенных в исследование (М ± Sd [min; max]) Показатели Значения Число больных, n 30 Мужчины, n (%) 7 (23,3) Женщины, n (%) 23 (76,7) Возраст, лет 62,1 ± 4,1 [52; 65] Индекс массы тела, кг/м2 32,7 ± 5,0 [22, 8; 39] Курящие, % 10 Длительность АГ, лет 16,2 ± 9,3 [2; 30] Длительность СД, лет 9,5 ± 6,4 [2; 25] Физикальное обследование включало оценку общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом ИМТ. Концентрацию креатинина в сыворотке крови определяли методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного (КФК-2-УХЛ 4.2, Россия) и набора реактивов PLIVA-Lachemaa.s. (Чешская Республика). Содержание общего холестерина определяли унифицированным энзиматическим калориметрическим методом с помощью набора реагентов для измерения концентрации общего холестерина в сыворотке и плазме, произведенных ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, г. Санкт-Петербург). Определение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) выполнялось унифицированным методом после преципитации из плазмы под действием гепарина и хлористого марганца с использованием реактивов фирмы «Lachema» (Чехия). Уровень HbAlc изучали имму-нотурбидиметрическим методом по конечной точке с сенсибилизацией частицами и непосредственным определением HbAlc без измерения общего гемоглобина с помощью теста DiaSysone HbAlc FS, Германия. Сосудистый возраст и 5-летний риск развития сердечно-сосудистых осложнений рассчитывался с помощью онлайн калькулятора ADVANT AGE (Les laboratories Servier версия 2, 2015) (приложение для смартфонов). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ «Microsoft Excel 2010», «Statistica 6.0». Данные представлены в виде М ± Sd [min; max], где М - среднее значение, Sd - стандартное отклонение, [min; max] -минимальное и максимальное значения показателя. Для оценки достоверности различий между показателями применяли критерий Манна - Уитни, точный метод Фишера. Достоверными считали различия при р < 0,05. Получено разрешение регионального Этического комитета на проведение клинического исследования - протокол одобрения № 184-2013 от 11 октября 2013 г. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исходно, у всех пациентов, включенных в исследование, определялись высокие цифры офисного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) (163,8 и 92,2 мм рт. ст. соответственно). На фоне 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприлом и амло-дипином отмечено достижение целевых значений АД у 100 % больных. Уровень САД офисного снизился на 19,4 %, а ДАД офисного на 13,1 % и составил 132 и 80,1 мм рт. ст. соответственно (табл. 2). Таблица 2 Динамика показателей офисного АД и частоты сердечных сокращений больных, включенных в исследование на фоне 12-недельной терапии комбинированным препаратом периндоприла аргинин / амлодипина безилат (М ± Sd [min; max]) Показатель Исходно Через 12 недель терапии Д% САД офисное, мм рт. ст. 163,8 ± 19,7 [140; 200] 132,0 ± 7,0 [130; 140]* -19,4 ДАД офисное, мм рт. ст. 92,2 ± 9,8 [90; 12] 80,1 ± 5,5 [70; 85]* -13,1 Частота сердечных сокращений офисная, уд./мин 71,0 ± 10,5 [54; 96] 67,7 ± 7,3 [60; 88] -4,6 *Достоверность различий между группами при р < 0,05. Отмеченная достоверная динамика исследуемых параметров офисного АД, при применении в течении 12 недель фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина, может способствовать уменьшению риска ССО и улучшать прогноз у больных с АГ и СД2 [4]. По мнению Ю. В. Котов-ской, Ж. Д. Кобалава [6], положительное влияние данной фиксированной комбинации может быть связано как с влиянием антагонистов кальция, так и ингибиторов АПФ на интенсивность волны отражения от периферических отделов сосудистого русла. Средний паспортный возраст больных, включенных в исследование, составил (61,9 ± 4,4) [45; 65] года. При оценке сосудистого возраста отмечено статистически значимое исходное повышение сосудистого возраста выше паспортного - (69,3 ± 8,5) [55; 89] года (табл. 3). Изучение частоты встречаемости исходных значений 5-летнего риска развития ССО показал, что у 46,7 % пациентов отмечается средний риск развития кардиоваскулярных осложнений и у 53,3 % больных высокий риск ССО. На фоне проводимой терапии в течение 12 недель периндо-прилом аргинина и амлодипином безилата отмечалось достоверное снижение сосудистого возраста до (63,1 ± 5,6) [51; 73] лет. Кроме того, на фоне проводимой терапии отмечалось уменьшение процента больных с высоким риском ССО до 23,4 % (р < 0,05), за счет больных со средним риском, 53,3 % при p < 0,05, и появлением пациентов (3,3 %) с низким риском развития сердечно-сосудистых катастроф в течение 5 лет (табл. 3). Таблица 3 Динамика сосудистого возраста и риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных, включенных в исследование, на фоне 12-недельной терапии комбинированным препаратом периндоприла аргинин / амлодипина безилат (М ± Sd [min; max]) Показатель Исходно Через 12 недель терапии Д% Сосудистый возраст, лет 69,3 ± 8,5 [55; 89] 63,1 ± 5,6 [51; 73]* -8,9 5-летний риск развития ССО, %: низкий 0 3,3 3,3 средний 46,7 73,3* 26,6 высокий 53,3 23,4* 29,9 •Достоверность различий между группами при р < 0,05. Известно, что ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система является одним из важных факторов повышения артериальной ригидности у больных АГ с коморбидной патологией, в частности с СД2, и ее блокада - один из способов замедлить сосудистое старение [2, 10]. Основное значение имеют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и препятствуют деградации брадикинина, который имеет вазопро-тективные свойства. По данным литературы, повышение концентрации брадикинина регистрируется уже при назначении небольших доз ИАПФ [10]. Раннее сосудистое старение у больных с АГ и СД2 - это ускоренное развитие соответствующих изменений у пациентов с высоким сердечнососудистым риском, которое может быть обусловлено двояким процессом. С одной стороны, это дегенерация эластических волокон, накопление коллагена в медии, с другой - прогрессирование атеросклеротического процесса с участием интимы [10, 14, 16]. Эти два процесса часто сосуществуют, имеют общие факторы риска и патофизиологические механизмы у пациентов с АГ и СД2, кроме того, могут усиливать друг друга во влиянии на стенку сосудов, что в итоге приводит к кардиоваскулярным катастрофам [14]. На фоне 12-недельной терапии фиксированной комбинации периндоприлом и амлодипином наблюдалось достоверное снижение сосудистого возраста у больных АГ и СД2, что может быть связано с антиатеросклеротическим эффектом антагониста кальциевых каналов - амлодипина, который убедительно подтвержден результатами исследований PREVENT и CAMELOT [15, 17]. Доказано, что фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина эффективнее другой антигипертензивной терапии, улучшает показатели, характеризующие и жесткость сосудов, в первую очередь уровень пульсового АД в аорте, и скорость пульсовой волны [8, 12, 13, 19]. Кроме вазодилати-рующего эффекта, способствующего уменьшению периферического сопротивления сосудов, она обл ад ает более выраженной, по сравнению с диуретиками и бета-блокаторами, способностью уменьшать ремоделирование стенки мелких сосудов, а именно отношение стенка / просвет сосуда (мета-анализ A. Rosei, 2009), что предупреждает преждевременное старение сосудов. По данным исследования ADVANTAGE, где изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск ССО и сосудистый возраст, рассчитанный по шкале ASCORE, было показано, что именно комбинированная терапия периндоприлом с амлодипином привела к значимому снижению сердечно-сосудистого риска и показателя сосудистого возраста, причем наличие факторов риска и более тяжелое течение АГ являлись предикторами более выраженного снижения сосудистого возраста [5]. Кроме того, фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина является метаболически безопасной для пациентов с АГ и СД2, что имеет важное значение при назначении им антигипертензивной терапии [3, 7]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. У больных АГ и СД2 достоверно повышается сосудистый возраст по сравнению с паспортным. 2. Применение фиксированной комбинации периндоприла аргинина / амлодипина безилата в течение 12 недель у данной категории пациентов достоверно снижает сосудистый возраст пациентов. 3. Уменьшение частоты выявления больных с высоким и средним риском развития ССО свидетельствует о благоприятном эффекте данной фиксированной комбинации при ее назначении в течение 12 недель у больных АГ и СД2.

Об авторах

Михаил Евгеньевич Стаценко

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mestatsenko@rambler.ru
д. м. н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов

С. В Туркина

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

В. В Скибицкий

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

М. В Деревянченко

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

М. Н Титаренко

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Список литературы

Дополнительные файлы