DIABETIC NEPHROPATHY: PREVALENCE AND RISK FACTORS

Full Text

Возрасте от 20 до 79 лет в Кыргызской Республике составила 6,1 %. По сведениям IDF, наибольшее число л юде й с СД приходится на Китай (98,4 млн), Индию (65,4 млн) и США (24,4 млн) [35]. Исследователи О.В. Руина и соавторы (2019) подчеркивают, что к 2040 г. число лиц с СД достигнет более 640 млн человек, причем около 90 % будут составлять пациенты с СД 2-го типа [14]. Тогда как по прогнозам IDF к 2040 г. численность людей с СД увеличится и достигнет 477,9 млн в городской местности и 163,9 млн в сельской местности [35]. В подтверждение этому могут служить результаты некоторых исследований по распространенности хронической болезни почек (ХБП) среди пациентов с СД 2-го типа: в городской местности В настоящее время сохраняется рост распространенности сахарного диабета (СД) 2-го типа. По данным анализа заболеваемости СД, в Российской Федерации в 2017 г. зарегистрирован 260 771 новый случай СД, из них СД 1-го типа - 8757 пациентов (3,4 %), СД 2-го типа - 235 655 пациентов (90,3 %), другие типы СД - 16 359 пациентов (6,3 %). В то же время показатели заболеваемости СД на 100 тыс. населения составили: СД 1-го типа - 7,0 и СД 2-го типа - 185,2 [6]. Известно, что сбором статистики об уровне заболеваемости СД по всем странам занимается Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно с Международной федерацией диабета (IDF, International Diabetes Federation). Так, согласно отчету ВОЗ доля лиц с СД ВЕСТНИК ВолгГМУ В исследовании, проведенном Xin-Xin Zhang и соавторами (2020) в Китае среди 79 364 лиц с СД 2-го типа распространенность ДН составила 21,8 % (95 % доверительный интервал: 18,5-25,4 %). Анализ, выполненный в подгруппах, показал, что частота ДН значительно варьирует в зависимости от длительности заболевания, причем распространенность ДН имеет географические и гендерные различия [51]. Есть исследования, где показано, что среди пациентов с СД 1-го типа и ДН преобладали лица женского пола (68 девочек и 46 мальчиков) по сравнению с пациентами без ДН [23]. В исследовании K.A. ELhefnawy и A.M. ELsayed (2019) среди 151 пациента с СД 2-го типа альбуминурия и протеинурия выявлялись в 31,8 и 7,9 % соответственно. Как отмечают авторы, среди обследованных пациентов 53,6 % относятся к группе низкого риска прогрессирования ХБП, 9,9 % - к группе умеренного риска, а 36,4 % - к группе высокого риска [32]. По данным отдельных работ, лабораторные признаки ДН среди пациентов с СД 2-го типа выявлялись в 23 % случаев [25]. В кросс-секционном исследовании J. Jitraknatee, C. Ruengorn и S. Nochaiwong были изучены распространенность и факторы риска ХБП среди 1096 пациентов с СД 2-го типа в период с октября 2016 г. по сентябрь 2017 г. ХБП определялась при расчетной СКФ <60 мл / мин / 1,73 м2. В целом, распространенность ХБП составила 24,4 %. При этом у 11,4 % выявлялась 3«А» стадия ХБП, у 6,8 % - 3«Б» стадия, у 44,6 % - 4-я стадия и 1,6 % пациентов - 5-я стадия заболевания [36]. В настоящее время ДН встречается примерно у 50 % лиц, страдающих СД, и является ведущей причиной терминальной стадии ХБП [46]. Факторы риска диабетической нефропатии Необходимость прогноза возникновения ДН, в том числе терминальной стадии ренальной дисфункции у лиц с СД диктуется, как указывалось выше, тем, что причиной диализ-потребной ХБП в 40-50 % случаев является ДН. В упомянутом исследовании продемонстрировано, что значимыми факторами риска развития ХБП в популяции людей с СД являются пожилой возраст, ретинопатия, альбуминурия, уровень гликогемоглобина (HbA1c) £ 7 %, анемия и гиперурикемия [36]. Возраст. Пожилой возраст является немодифицируемым фактором развития ХБП. В одной из публикаций отмечено, что среди 550 пациентов с СД 2-го типа в возрасте 35 лет и старше общая распространенность альбуминурии составила 34,6 % [42]. G.T. Russo с соавторами (2018) исследовали связь клинических переменных и показателей качества лечения с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) + альбуминурии у 157 595 пациентов с СД 2-го типа, стратифицированных по возрасту [44]. Показано, что распространенность сниженной расчетной СКФ + альбуминурии увеличивалась с возрастом. Кроме того, данная подгруппа пациентов имела она составила 37,2 % [39], а в сельских районах - 24,3 25,3 % [52]. Увеличение заболеваемости СД 2-го типа, соответственно, сопровождается и ростом частоты новых случаев ХБП. Как подчеркивает М.В. Шестакова, самые ранние изменения почечных структур обнаруживаются уже в первые месяцы дебюта СД, и они нарастают по мере длительности заболевания [20]. Имеется свидетельство, что поражение почек развивается примерно у 40 % пациентов, страдающих СД 2-го и в 30 % при СД 1-го типа [35]. Нужно подчеркнуть, что около 10 % смертей среди лиц с СД 2-го типа связаны с почечной недостаточностью [47]. В ряде работ показано, что распространенность ХБП и почечной недостаточности среди пациентов с СД 2-го типа составляет 35,4 % [38]. Как указано в международных клинических рекомендациях, при СД развивается узелковое или диффузное поражение клубочкового аппарата почек, приводящее к развитию терминальной ХБП и необходимости применения методов почечной заместительной терапии (ПЗТ): гемодиализа, перитонеального диализа, трансплантации почки. Результатом негативного воздействия метаболических и гемодинамических факторов на почку, модулируемого генетическими факторами, является диабетическая нефропатия (ДН), которая продолжает занимать ведущие позиции в структуре осложнений пациентов с СД 2-го типа. В настоящее время среди лиц, получающих программный гемодиализ, пациенты с ДН составляют около 50-60 %. С другой стороны, поражение почек при СД является весьма серьезным фактором риска бактериальных инфекций [31]. Распространенность диабетической нефропатии В структуре терминальной стадии ХБП ведущее место занимает ДН [27]. Частота развития ДН коррелирует с длительностью заболевания и степенью гликеми-ческого профиля. У 25-30 % пациентов с СД 1-го типа через 20-40 лет развивается ДН. В отличие от СД 1-го типа, ДН у 40-45 % пациентов с СД 2-го типа может развиться в короткие сроки, примерно 10-15 лет от начала заболевания. Нужно сказать, что частота ДН при СД существенно варьирует в различных регионах мира, отражая национально-географические особенности болезни. По отчетам российских исследователей, распространенность ДН в среднем составляет 30 % [3]. В исследовании Л.В. Кошель с соавторами представлены результаты распространенности ДН по данным скрининга больных СД в Республике Татарстан [8]. Установлено, что у лиц СД 1-го и 2-го типов частота встречаемости ДН равняется 36,6 и 36,0 % соответственно [8]. Распространенность альбуминурической стадии ДН у лиц с СД 1-го типа в США составляет 52 %, а в странах Европы этот показатель колеблется в пределах от 3,7 % в Великобритании до 43 % в Австрии [28]. Среди пациентов с СД 1-го типа и ДН в 92,4 % случаев была диагностирована микроальбуминурия [23]. ВЕСТНИК ВолгГМУ Ранним морфологическим изменением, свидетельствующим о начале гломерулосклероза при АГ, является увеличенный индекс резистентности почечных артерий [16]. Накопленные результаты клинико-инструментальных работ показывают, что индекс резистентности почечных артерий коррелирует с возрастом, длительностью АГ, уровнем систолического и среднего АД, а также степенью АГ [16]. Более того, индекс резистентности почечных артерий тесно коррелировал с уровнем сосудистой жесткости [12]. Величина систолического АД является ведущим фактором риска развития и прогрессирования ДН [5]. Хотя по данным отдельных работ, АГ не входит в число основных факторов риска ДН, в частности, у детей и подростков [23]. К настоящему времени убедительно доказано, что повышенное АД как фактор риска развития альбуминурии, свидетельствует о прогрессировании ДН [48, 46]. Гипергликемия. Почечный порог определяется ферментной системой эпителия канальцев и, следовательно, в значительной степени индивидуален. По данным разных авторов, почечный порог для глюкозы у взрослого человека с нормально функционирующими почками составляет 8,8-10 ммоль/л и снижается с воз-ра стом (из-за снижения реабсорбции). Реабсорбция глюкозы канальцевым аппаратом почек за 1 мин колеблется от 200 до 350 мг. При гипергликемии в клубочковом фильтрате концентрация глюкозы повышается и, так как в канальцы поступит глюкозы больше, то часть ее не сможет реабсорбироваться и выделиться с мочой [37]. Исследователи Л.В. Куценко, И.В. Зорин и А.А. Вялкова (2018) сообщают, что при СД 1-го типа хроническая гипергликемия вызывает неферментное гликиро-вание белков, окислительный стресс, активирует протеинкиназу С, митоген-активирующую протеинкиназу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокинов, вызывающих повреждение почек [9]. В конечном итоге, это ведет к развитию гипертрофии почек и аккумуляции внеклеточного матрикса. Последствиями действия продуктов необратимого гликозилирования являются изменение структуры и функции базальной мембраны клубочков и канальцев, изменение структуры и функции сосудистой стенки, снижение клиренса из кровотока атерогенных липидов [9]. При хронической гипергликемии происходит активация перекисного окисления липидов, повышение секреции цитокинов и активация пролиферации клеток [50]. И.И. Дедов и соавторы исследовали прогностические факторы, определяющие риск прогрессирования ДН у лиц СД 1-го и 2-го типов с длительностью заболевания более 20 лет [5]. Установлено, что независимым фактором риска развития микроальбуминурии при СД 1-го и 2-го типов являлся также уровень HbA1c [5]. Как отмечено в международных рекомендациях, в любой стадии ДН необходимо добиваться индивидуального целевого уровня HbA1c в пределах 6,5-7,0 %, что позволяет снижать риск развития и прогрессирования ДН при наихудший профиль факторов риска по сравнению с лицами без почечной недостаточности независимо от возраста [44]. По-видимому, у лиц старших возрастных групп снижение функции почек происходит на фоне возникающих с возрастом морфологических изменений в почках, в частности, уменьшения их размеров, снижения эффективного ренального кровотока в кортикальном слое, гиалиноза клубочков, склеротических изменений в интерстиции и атрофических изменений в канальцах [2]. Как правило, с возрастом величина СКФ постепенно снижается (особенно после 40 лет) примерно на 1 % в год, а СКФ у женщин обычно на 15 % ниже, чем у мужчин, имеющих такой же уровень креатинина крови. В то же время, с увеличением возраста и снижением СКФ, в организме больного формируется целый ряд биохимических сдвигов, которые практически полностью совпадают с так называемыми неклассическими, или нетрадиционными факторами риска сердечнососудистых заболеваний [4, 17]. Артериальная гипертензия. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди населения Российской Федерации составляет 40-45 % [19]. В Кыргызской Республике распространенность АГ среди лиц в возрасте 18-65 лет составила 44 % (33,2 % среди мужчин и 46,7 % - среди женщин) [13]. Важно отметить, что если при СД 1-го типа частота АГ равнялась 10-30 %, то при СД 2-го типа данный показатель достигал до 60-80 %. У больных СД 2-го типа первичная АГ в 80 % случаев предшествует развитию диабета. Наоборот, у лиц с АГ частота СД 1-го типа была в 2,43 раза выше, чем у нормотензивных пациентов. Имеются также сведения, что число лиц с АГ в мире к 2025 г. может приблизиться 1,6 млрд [1]. Артериальная гипертензия и СД - взаимосвязанные патологии, обладающие мощным взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу на несколько органов-мишеней [15, 19]. В более ранних обзорных исследованиях указано, что при АГ происходит активация мезангиальных клеток, о чем свидетельствует экспрессия гладкомышечного а-актина (smooth muscle а-actin - SMA) [18]. При длительной АГ активность мезангиальных клеток снижается, что сопровождается уменьшением экспрессии SMA и коллапсом гломерулярных петель. Общеизвестно, что ангиотензин II является главным и мощным вазопрессором, который, воздействуя на системные артериолы, вызывает повышение периферического сопротивления сосудов. В исследовании С.А. Мироновой и соавторов (2016), посвященной поражению почек при АГ, указано, что повышение уровня артериального давления (АД) приводит к возрастанию давления в капиллярах клубочков, что, в свою очередь, ведет к увеличению фильтрации белка через базальную мембрану, повреждает эндотелий и вызывает выброс цитокинов и других растворимых медиаторов, вызывая, в конечном итоге, замещение нормальной почечной ткани фиброзной [10]. ВЕСТНИК ВолгГМУ клубочкового барьера [24]. Следовательно, определение уровней в моче нефрина и подоцина может применяться для ранней, доклинической диагностики ДН и мониторирования дисфункции клубочкового аппарата почек при СД [40, 24]. Альбуминурия/протеинурия. Появление альбуминурии при СД свидетельствует о нарушении целостности базальной мембраны клубочков и является первым лабораторным маркером прогрессирования заболевания. У лиц с СД 2-го типа факторами риска альбуминурии являются возраст, пол, артериальная гипертензия, гипергликемия, изменение липидного профиля, курение, инсулинорезистентность и метаболический синдром [45]. Стойкая протеинурия сопровождается воспалительными изменениями, как клубочков, так и канальцев [31]. И сследования, проведенные в последние годы, показали, что замедление фильтрационной функции почек предшествует протеинурии [40]. Протеинурия как маркер прогрессирования поражения почек при СД 2-го типа выявлялась в 43,5 % случаев [26]. Ранее, в обзорном исследовании М.В. Шестаковой отмечено, что с момента появления протеинурии СКФ начинает снижаться на 1 мл/мин в месяц (или около 10 мл/мин в год), что приводит к развитию терминальной почечной недостаточности уже через 7-10 лет с момента выявления стойкой протеинурии [22]. Существуют данные, что 1 из 4 женщин (26 %) с СД 2-го типа имеет СКФ ниже 60 мл/мин. Тогда как 1 из 5 мужчин (21 %) с СД 2-го типа имеет СКФ ниже 60 мл/мин [49]. По некоторым данным, распространенность альбуминурии при СД 2-го типа составляет 43,5 % [30]. Ранее проведенные эпидемиологические исследования показали, что распространенность альбуминурии при СД 2-го типа составляет 49 % [43]. В выше упомянутом обзорном исследовании отмечено, что стойкая альбуминурия приводит к выраженным структурным изменениям клубочков. Как правило, на этом этапе часто регистрируется протеинурия и снижение СКФ как показатель формирования гломеруло-склероза [21]. Здесь стоить отметить, что адекватный контроль гликемического профиля и АГ на ранней стадии ДН способствует редукции уровня альбуминурии. Между тем, альбуминурический механизм развития ХБП не обязателен при СД 2-го типа, при котором в 40 % и более возможно снижение СКФ при нормо- или микроальбуминурии. Важно помнить, что ухудшение азотовыделительной функции почек при отсутствии альбуминурии может отражать доминирование сосудистых и тубулоинтерстициальных изменений в почках. У 2224 % лиц с СД скрининг дает возможность установить сниженную СКФ, рассчитываемую по доступной в Интернете формуле. Вместе с тем, практически у каждого второго пациента с СД 2-го типа отмечают признаки п оражения почек [34]. Существуют данные о том, что при СД 2-го типа присутствие нефротической протеинурии не позволяет однозначно утверждать о наличии ДН [7]. Примерно в половине случаев ДН может отсутствовать обоих типах СД. Согласно положениям NKF KDOOI (National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) для профилактики развития и прогрессирования микрососудистых осложнений, включая ДН, показатель HbA1c должен быть менее 7,0 %. Хотя при прогрессировании ДН до стадии почечной недостаточности связь с качеством контроля гликемии утрачивается, и на первый план среди факторов риска выходят АГ, дислипидемия и выраженность анемии. Ж.В. Шуцкая проанализировала клинико-эпидемиологические показатели 615 пациентов с СД 1-го типа. Как утверждает автор, к неблагоприятным метаболическим факторам, определяющим развитие ДН у детей и подростков с СД 1-го типа, следует отнести высокую степень хронической гипергликемии в дебюте заболевания [23]. Гипер- и дислипидемия. Известно, что наряду с хронической гипергликемией, нарушения метаболизма липидов являются факторами риска развития и прогрессирования ДН. В выше упомянутом исследовании подчеркнута роль гиперлипидемии в развитии ДН. М.Е. Стаценко и С.В. Туркина, обобщая литературные данные по ДН, отмечают, что окисленные липопротеины низкой плотности проникают через поврежденный эндотелий капилляров почечных клубочков, после чего захватываются мезангиальными клетками с образованием пенистых клеток, вокруг которых начинают формироваться коллагеновые волокна [17]. На сегодня позитивным является то, что сформулирована ключевая идея профилактики, заключающаяся не столько в оценке позиций тех или иных отдельных факторов риска, сколько в оценке степени нефринурии, уровней подоцитурии, коллагена IV типа, цитокинов и факторов роста [46]. Так, под влиянием гиперлипидемии и гипергликемии подоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям, которые носят название «под-оцитопатия». По современным данным, признаками подоцитопатии считаются сглаживание ножек подоцитов с нарушением проницаемости щелевидной диафрагмы, гипертрофия, апоптоз, отслоение подоцитов от базальной мембраны клубочков со слущиванием их в мочевое пространство и появлением в моче как целых клеток (подоцитурия), так и его структурных белков (нефрина, подоцина и др.) [46, 29, 11]. Параллельно наблюдается уменьшение количества подоцитов в клубочке - подо-цитопения. Усиливающаяся в результате повреждений фильтрация белка может приводить к избыточной секреции эпителием проксимальных канальцев специфического почечного фактора фиброза [9]. Усиленная экскреция нефрина с мочой как показатель тяжести повреждения клеток клубочков позволяет судить о подоцитопатии [4, 33]. Группа исследователей из Клиники Е.М. Тареева установила, что у больных с СД при нормоальбуминурии экскреция с мочой нефрина и подоцина повышена у 63 и 78 % больных. Эти данные свидетельствуют, что подоциты при СД повреждаются гораздо раньше, чем нарушается целостность ВЕСТНИК ВолгГМУ обнаруживаться даже при нормальной экскреции альбумина и опережать изменения в клубочках. Молекулярно-клеточные механизмы развития ДН детально изложены в обзорном исследовании A. Eftekhari с соавторами [31]. Обсуждая проблемы ДН, не менее важно отметить роль генетических факторов в развитии этого осложнения. Генетические факторы могут действовать непосредственно и/или совместно с генами, влияющими на сердечно-сосудистые заболевания, определяя степень восприимчивости органа-мишени к воздействию обменных и гемодинамических факторов. Поиск ведется в направлении определения генетических дефектов, обусловливающих структурные особенности почек в целом, а также изучения генов, кодирующих активность различных ферментов, рецепторов, структурных белков, участвующих в развитии ДН. Так, исследователи во главе с Y. N. Chen (2020) проводили анализ полиморфизма гена Pro12ALa у 554 пациентов с СД 2-го типа. Генотипы полиморфизма Pro12ALa гена гамма-2 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, были проанализированы с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени с помощью анализа гено-типирования зонда TaqMan® у всех пациентов. Средний возраст участников исследования составлял (57,7 ± 8,8) года, а средняя продолжительность СД 2-го типа -(12,8 ± 6,9) лет. Установлено, что носители ALa (Pro12ALa + ALa12ALa) имели значительно более низкое значение со отношения альбумин/креатинин в моче (15,0 против 20,5 мг/г, р = 0,001) и лучшую функцию почек (расчетная СКФ 81,8 [69, 8; 97, 6] мл/мин против 78,7 [61, 6; 96, 2] мл/мин; р = 0,05) по сравнению с генотипом Pro12Pro. После поправки на возраст, пол и другие факторы, отношение шансов альбуминурии для аллеля ALa12 составило 0,428 (95%-й доверительный интервал 0,1950,940, р = 0,034). Указанное исследование продемонстрировало, что вариант ALa12 полиморфизма Pro12ALa гена PPARy2 показал значительное снижение риска альбуминурии после внесения поправок на связанные факторы риска [30]. Тогда как аллель Pro12 в значительной степени был связан с прогрессированием ДН. Заключение Поражение почек при СД остается важной и неотъемлемой проблемой современной медицины. Своевременная диагностика ДН и устранение факторов риска ее развития остаются краеугольным камнем в клинике внутренних болезней. В настоящем обзоре указаны далеко не все факторы риска и развития ДН. Число факторов риска, ассоциированных с развитием ДН, велико и постоянно увеличивается, что затрудняет реальную клиническую работу терапевта-нефролога. Тем не менее возраст, АГ, нарушения углеводного и липидного обмена, а также протеинурия вносят определенный вклад в возникновение и прогрессирование ДН. либо сочетаться с патологией почек недиабетической природы. Как утверждают исследователи, характерным проявлением ДН можно считать развитие почечной недостаточности на фоне нефротического синдрома, особенно при наличии изменений глазного дна и отсутствии активного мочевого осадка [7]. Наиболее закономерно обнаружение фиброза интерстиция у больных СД с протеинурией и почечной недостаточностью. С позиции клиники нужно подчеркнуть, что клинико-морфологические проявления поражения почек при СД 2-го типа носят гетерогенный характер. Так, при СД 2-го типа в дебюте заболевания обнаруживают АГ - у 40-50 %, альбуминурию - у 15-40 % и у 7-10 % - протеинурию. Как показано в клинических рекомендациях Российской ассоциация эндокринологов (2016), в серии биопсий почек у больных СД 2-го типа даже при протеинурии почти в 30 % случаев определяются атипичные структурные изменения. Интересно, что только у 30-40 % пациентов с СД 2-го типа имеют место типичные проявления ДН [4]. В настоящее время возрос интерес к проблемам диагностики ДН. Ряд исследователей сообщает, что оценка соотношения альбумин/креатинин может рассматриваться как альтернатива 24-часовой экскреции белка с мочой и используется в качестве скрининга ДН [29]. Так, в исследовании S.D. Bhaisare и соавторов (2020), проведенном среди 210 пациентов с СД 2-го типа, оценено соотношение альбумин/креатинин мочи в качестве более раннего предиктора ДН по сравнению с золотым стандартом теста на 24-часовой белок в моче [29]. Показано, что у обследованных лиц с СД 2-го типа протеинурия присутствовала у 80,95 % пациентов, а протеинурия в суточном анализе мочи - у 59,04 % пациентов. При этом чувствительность соотношения «альбумин/креатинин» составила 100 %, специфичность - 46,51 % с PPV 72,94 % и NPV 100 %. Соотношение альбумин/креатинин имеет сильную положительную корреляцию с содержанием белка в суточной моче. Заслуживает внимания тот факт, что авторы продемонстрировали тесную корреляцию соотношения альбумин/креатинин с концентрацией гемоглобина, креатинина, мочевины, HbA1c крови - с одной стороны, и длительностью диабета и наличием диабетической ретинопатии - с другой [29]. Не менее важно отметить, что у 30-50 % больных СД 2-го типа наблюдается снижение СКФ ниже 60 мл/мин в отсутствие нефротической протеинурии, что в большей степени может быть клиническим отражением сосудистого нефросклероза, чем ДН. Пока трудно определить, что является первопричиной столь раннего прогрессирования патологии почек при СД (повреждения клубочков, канальцев или интерстициальной ткани). Что касается СД 1-го типа, то нужно подчеркнуть, что признаки тубулоинтерстициального фиброза обычно выявляются на стадии альбуминурии [20, 41]. Интересно, что у пациентов СД 2-го типа изменения тубулоинтерстициальной ткани могут

About the authors

I. T Murkamilov

Institution «I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy»; Kyrgyz Russian Slavic University named after First President of Russia B.N. Yeltsin

Email: murkamilov.i@mail.ru

K. A Aitbaev

Scientific and research Institute of molecular biology and medicine

Kyrgyz Republic

V. V Fomin

FSAEI HE «I.M. Sechenov First Moscow State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

I. O Kudaibergenova

Institution «I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy»

Zh. A Murkamilova

Kyrgyz Russian Slavic University named after First President of Russia B.N. Yeltsin

F. A Yusupov

Osh State University

References

Supplementary files