EFFECT OF EXOGENOUS NITRIC MONOXIDE THERAPY ON IMMUNOLOGICAL PARAMETERS IN BISPHOSPHONATE OSTEONECROSIS OF THE JAWS

Full Text

Бисфосфонаты прочно вошли в практику лечения онкологических пациентов при метастатическом поражении костей скелета. Появление сведений об остеонекрозе челюстей, как о побочном эффекте использования данных лекарственных средств, серьезно снижает эффект бисфосфонатотерапии [4]. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) характеризуется омертвением и оголением участка кости, которое сохраняется более 8 недель, с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия лучевой терапии на область головы в анамнезе [3]. Распространенность БОНЧ среди онкобольных, получающих бисфосфонаты, остается высокой (около 10 %) и имеет тенденцию к увеличению [5]. Процесс остеонекроза челюсти отягощает хронический болевой синдром у онкологических больных, а частые повторные курсы антибактериальной терапии обусловливают резистентность микрофлоры и, как следствие, - хрони-зацию воспалительного процесса околочелюстных тканей [4]. В силу этих причин очевидна необходимость изучения иммунологического статуса пациентов с БОНЧ. В силу невысокой эффективности существующих в настоящее время методик лечения БОНЧ поиск новых подходов к лечению данного заболевания является актуальной проблемой современной медицины [2]. В нашей стране в 1997 г. совместными усилиями исследователей ММА им. И.М. Сеченова, МГТУ им. Н.Э. Баумана и МНИОИ им. П.А. Герцена был сконструирован аппарат «Плазон», способный генерировать монооксид азота, который неоднократно применялся у онкологических больных для улучшения заживления послеоперационных ран и лечения кожных осложнений лучевой терапии [1]. Однако сообщений об использовании экзогенной NO-терапии у пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей в доступной литературе нами найдено не было, вследствие чего очевидна перспективность научных исследований в данном направлении. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение влияния методики экзогенной NO-терапии на иммунологические показатели у пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Для выполнения задач исследования отобраны 53 человека (35 женщин и 18 мужчин в возрасте от 33 до 82 лет) с диагнозом «Бисфосфонатный остеонекроз челюстей» и онкопатологией в анамнезе, обратившихся в отделение челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ СК «ГКБ СМП» г. Ставрополя, из которых сформированы 2 группы исследования. Основная группа включала 26 человек, 9 мужчин (34,61 %) и 17 женщин (65,39 %), средний возраст (64,35 ± 1,95) года, которым была проведена терапия экзогенным монооксидом азота. Группа сравнения состояла из 27 человек, 9 мужчин (33,33 %) и 18 женщин (66,67 %), средний возраст (64,88 ± 1,94) года, получала традиционное лечение (санация 0,05%-м раствором хлоргексидина биглюконата). Таблица 1 Средние значения (M ± m) иммунологических показателей до лечения в группах исследования Исследуемый показатель Основная группа Группа сравнения Норма иэмп (икр = 258) Р АФГ, % 93,08 ± 1,18 92,15 ± 1,30 82-90 326 >0,05 АФМ, % 87,04 ± 1,04 86,78 ± 0,95 75-85 334,5 >0,05 IgA, г/л 1,89 ± 0,13 1,77 ± 0,15 0,7-4,0 296 >0,05 IgM, г/л 1,54 ± 0,11 1,61 ± 0,12 0,22-2,93 321 >0,05 IgG, г/л 16,19 ± 1,48 15,71 ± 0,93 5,40-18,22 298 >0,05 Методика NO-терапии: местно на зону остеонекроза проводилось воздействие воздушно-плазменным потоком монооксида азота в терапевтическом режиме с применением манипулятора с диаметром выходного канала 2 мм, с экспозицией 30 с на 1 см2 с расстояния 2 см ежедневно в количестве 10 сеансов. Методика санации: обработка очагов остеонекроза и прилежащих мягких тканей раствором антисептика (0,05%-й раствор хлоргексидина биглюконата) с использованием шприцов 20 мл и тупой иглы, до получения чистых промывных вод (10 процедур). Функцию клеточного иммунитета оценивали по активности фагоцитоза гранулоцитов и моноцитов (АФГ и AФМ). Данный показатель измеряется в относительных величинах (%), не зависит от абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови, является объективным критерием активности местного воспалительного процесса, который имеет место при БОНЧ. Функцию гуморального иммунитета оценивали по количественным значениям иммуноглобулинов классов A, M, G, которые являются прямым показателем работы В-клеточной системы. Уровень IgA рассматривали как показатель активности местного иммунитета слизистой полости рта, уровень IgM - как признак наличия острого воспалительного процесса, уровень IgG - как характеристику механизмов длительного гуморального ответа. Определение выбранных показателей проводили до начала лечения и через 14 дней у всех пациентов исследуемых групп. Статистическая обработка полученных данных включала расчет экстенсивных показателей, вычисление средней арифметической величины (М) и стандартной ошибки среднего m (М ± m). Для сравнения показателей в двух группах после лечения (несвязанные выборки) использовался U-критерий Манна -Уитни. Для сравнения показателей в каждой группе до и после лечения критерия (связанные выборки) использовался Т-критерий Вилкоксона. Программное обеспечение: Microsoft Excel 2013, IBM SPSS Statistics. Результаты считали достоверными при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Первые полученные данные показали, что для пациентов с БОНЧ, в среднем, не была характерна иммуносупрессия, несмотря на наличие в анамнезе онкологического заболевания и проводимого ранее специального лечения (табл. 1). Напротив, средние значения активности фагоцитоза у пациентов обеих групп превышали верхнюю границу референтного интервала. Данный факт подтверждает наличие поддерживаемого очага воспаления у пациентов с БОНЧ. Следует отметить, что повышение средних уровней АФГ и АФМ у пациентов исследуемых групп до начала лечения зафиксировано на момент отсутствия у них клинических признаков обострения воспалительного процесса в околочелюстных тканях. Анализ данных также показал, что содержание иммуноглобулинов А, М и G у пациентов исследуемых групп до начала лечения находилось в пределах существующих референтных интервалов. Статистического различия между средними значениями показателей в группах исследованиях до начала лечения выявлено не было (р > 0,05). С учетом наличия повышенной активности фагоцитоза у обследованных больных можно сделать вывод о том, что в механизме иммунного ответа при БОНЧ у обследованных пациентов преобладало клеточное звено иммунитета. По результатам повторного лабораторного тестирования в основной группе и в группе сравнения после проведенного лечения произошли изменения (табл. 2). Таблица 2 Средние значения (M ± m) иммунологических показателей до и после лечения в основной группе Показатель Основная группа (n = 26) Группа сравнения (пм = 27) Т !эмп (ТI кр = 110) Тмэмп (Тикр = 119) Pi PI! до лечения после лечения до лечения после лечения АФГ 93,08 ± 1,18* 88,31 ± 0,56* 92,15 ± 1,30* 91,63 ± 0,98* 22,5 120 <0,05 >0,05 AON 87,04 ± 1,04* 83,96 ± 0,67 86,78 ± 0,95* 84,48 ± 0,34 35 69 <0,05 <0,05 IgA 1,89 ± 0,13 2,11 ± 0,12 1,77 ± 0,13 1,81 ± 0,11 57 140 <0,05 >0,05 IgM 1,54 ± 0,11 1,36 ± 0,12 1 ,1 0, +1 1 ,6 1 1,58 ± 0,11 61,5 134,5 <0,05 >0,05 IgG 16,19 ± 1,48 13,98 ± 1,1 15,70 ± 0,93 15,59 ± 1,03 59 126,5 <0,05 >0,05 *Среднее значение показателя находится выше границ референтного интервала. Так, в обеих группах после лечения произошло статистически значимое (р < 0,05) снижение активности фагоцитирующих моноцитов, повторные средние значения показателей в обеих группах исследования установились в пределах референтных интервалов, (83,96 ± 0,67) % в основной группе, (84,48 ± 0,34) % в группе сравнения. При этом в основной группе произошло достоверное (р < 0,05) снижение активности фагоцитирующих гранулоцитов до нормальных значений, (88,31 ± 0,56) %, а в группе сравнения значение показателя АФГ статистически не изменилось (р > 0,05) и осталось выше границ референтного интервала, (91,63 ± 0,98) %. В основной группе произошло достоверное (р < 0,05) увеличение показателя IgA, до (2,11 ± 0,12) г/л, и снижение показателей IgM, до (1,36 ± 0,12) г/л, и IgG, (13,98 ± 1,10) г/л, в пределах референтных интервалов, при этом в группе сравнения анализ показателей IgA, IgM и IgG до и после лечения статистических различий не выявил (р > 0,05). Для окончательного анализа проведена оценка полученных средних показателей в группах исследования после лечения между собой (табл. 3). Таблица 3 Средние значения (M ± m) иммунологических показателей после лечения в группах исследования Исследуемый показатель Основная группа Группа сравнения Норма иэмп (икр = 258) р АФГ, % 88,31 ± 0,56 91,63 ± 0,98 82-90 174 <0,05 AФМ, % 83,96 ± 0,67 84,48 ± 0,34 75-85 348,5 >0,05 IgA, г/л 2,11 ± 0,12 1,81 ± 0,11 0,7-4,0 247 <0,05 IgM, г/л 1,36 ± 0,12 1,58 ± 0,11 0,22-2,93 250,5 <0,05 IgG, г/л 13,98 ± 1,10 15,59 ± 1,03 5,40-18,22 236 <0,05 Как показывают данные табл. 3, достоверное отличие между средними значениями после лечения отсутствовало только по показателю АФM (р > 0,05), который в обеих группах снизился до нормальных значений. По всем остальным показателям (АФГ, IgA IgM, IgG) в группах исследования после лечения зарегистрированы достоверные (р < 0,05) различия, подтверждающие наличие влияния экзогенной NO-терапии на иммунологические параметры пациентов в отличие от санации 0,05%-м раствором хлоргексидина биглюконата. Курс экзогенной NO-терапии пациенты переносили удовлетворительно, отмечали уменьшение болей в полости рта, снижение интенсивности гноетечения и отечности слизистой, уменьшение неприятного запаха в полости рта, повышение аппетита. Положительный эффект от традиционной санации 0,05%-м раствором хлоргексидина был, по нашему мнению, выражен в значительно меньшей степени. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Данные проведенного иммунологического исследования характеризовали наличие хронического воспалительного процесса при БОНЧ с преобладанием клеточного механизма иммунного ответа. Доказано наличие влияния экзогенной NO-терапии на иммунологические показатели у пациентов с БОНЧ. Динамика показателей в основной группе - снижение активности клеточного звена (АФГ, АФМ) до нормальных значений, повышение напряженности местного иммунитета (IgA) и снижение концентрации гуморальных факторов острого (IgM) и хронического (IgG) воспаления - подтверждает противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект методики экзогенной NO-терапии. Проведенное исследование объясняет положительную клиническую динамику при использовании экзогенного монооксида азота. В случае с группой сравнения снижение лишь одного показателя ^ФМ) до нормальных значений не позволяет доказать влияние традиционной санации на иммунологические параметры в целом. Таким образом, применение курса экзогенной NO-терапии для пациентов с БОНЧ оправдано как на этапе предоперационной подготовки, так и в качестве базовой консервативной терапии при невозможности проведения оперативного лечения.

About the authors

A. K Ebzeev

FSBEI HE "Stavropol State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

D. Yu Hristoforando

FSBEI HE "Stavropol State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; SBHI of the Stavropol Territory "City Clinical Emergency Hospital" of the city of Stavropol

E. M Spevak

SBHI of the Stavropol Territory "City Clinical Emergency Hospital" of the city of Stavropol

Email: cymbal.elena@mail.ru

References

Supplementary files