IN SILICO PREDICTION OF PHARMACOLOGICAL ACTIVITY, ACUTE TOXICITY AND BIOAVAILABILITY OF 4H,4'H-[2,3'-BICHROMENE]-4,4'-DIONE DERIVATIVES

Full Text

Оценка целесообразности синтеза и последующего первичного фармакологического скрининга производных 4Н,4'Н-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона на основе in silico прогноза спектра их биологической активности, острой токсичности и биодоступности. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На основе имеющихся литературных данных [7] были предложены структуры соединений, для которых с помощью онлайн-сервиса Way2DrugPASSOnline [9] был сформирован и проанализирован перечень наиболее вероятных видов биологической активности. С использованием онлайн-сервисов Way2DrugGusar [6], admetSAR [3], pkCSM [8] и ProTox [5], использующих аннотированные базы данных соединений с известной токсичностью, предсказано значение LD50 при пероральном применении на модели организма крыс, а также осуществлено их отнесение к определенному классу токсичности в соответствии с классификацией OECD [1]. Оценка биодоступности соединений произведена согласно критериям, предложенным в эмпирических правилах Липинского и Вебера [2], с использованием сервиса SwissADME [4]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Для оценки перспективности синтеза новых производных 4Н,4'Н-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона в качестве биологически активных соединений проведено in silico прогнозирование спектра вероятных видов их фармакологических свойств с использованием онлайн-сервиса PASSOnline [9], на основе сравнения 2D-структур с аннотированными данными веществ с известной фармакологической активностью формирующего перечень вероятных видов биологической активности с указанием вероятности их наличия (Ра) и отсутствия (Pi) в долях единицы. Из полученного массива данных нами выбраны наиболее перспективные виды активности (Pa > Pi), представленные в табл. 1. Таблица 1 Фармакологическая активность 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ингибитор гистидинкиназы 0,916 0,874 0,881 0,881 0,889 0,838 0,838 0,819 0,872 Антинеопластическая 0,884 0,846 0,818 0,818 0,841 0,809 0,809 0,867 0,799 Вазопротекторная 0,798 0,728 0,839 0,839 0,838 0,586 0,586 0,494 0,784 Кардиопротекторная 0,580 0,577 0,603 0,603 0,618 0,599 0,599 0,468 0,547 Хемопротекторная 0,567 0,501 0,496 0,496 0,522 0,282 0,282 0,530 0,406 Ингибитор MAO B 0,560 0,688 0,661 0,661 0,623 0,508 0,508 0,772 0,645 Цитопротекторная 0,535 0,543 0,471 0,471 0,504 0,267 0,267 0,280 0,309 Гепатопротекторная 0,533 0,538 0,471 0,471 0,502 0,260 0,260 0,571 0,328 Регулятор метаболизма липидов 0,514 0,507 0,489 0,489 0,502 - - 0,433 0,390 Вазодилатирующая 0,499 0,540 0,446 0,446 0,453 0,424 0,424 0,445 0,342 Антикарциногенная 0,473 0,493 0,456 0,456 0,472 0,350 0,350 0,448 0,342 Антиоксидантная 0,468 0,414 0,390 0,390 0,420 0,250 0,250 0,433 0,306 Цитостатическая 0,437 0,423 0,323 0,323 0,344 0,218 0,218 0,295 0,252 Спазмолитическая 0,433 0,440 0,412 0,412 0,408 0,301 0,301 0,509 0,227 Антимикобактериальная 0,396 0,397 0,397 0,397 0,413 0,234 0,234 0,389 0,329 Противовоспалительная 0,379 0,369 0,393 0,393 0,400 - - 0,590 0,417 Антибактериальная 0,363 0,325 0,337 0,337 0,366 0,325 0,325 0,406 0,335 Противогрибковая 0,336 0,319 0,327 0,327 0,342 0,204 0,204 0,449 0,313 Ловушка свободных радикалов 0,278 0,344 0,263 0,263 0,274 0,223 0,223 0,470 0,154 Спектр фармакологической активности производных 4Н,4'Н-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона (1-9) По данным прогноза, все соединения могут ингибировать гистидинкиназу (0,819 < Ра < 0,916), что, вероятно, объясняет вероятность проявления антибактериальной (0,325 < Ра < 0,413) и противогрибковой (0,204 < Ра < 0,406) активности, а также моноами-ноксидазу класса В (0,508 < Ра < 0,772). Производные 1-9 могут оказывать влияние на сердечно-сосудистую систему, проявляя вазопротекторное (0,494 < Ра < 0,839), вазодилатирующее (0,342 < Ра < 0,540) и кардиопро-текторное (0,468 < Ра < 0,618) действие. Наличие антиоксидантных (0,250 < Ра < 0,468) свойств, а также способность выступать в качестве ловушки свободных радикалов (0,154 < Ра < 0,470) позволяет рассматривать данные молекулы в качестве антирадикальных средств. В табл. 2 приведены рассчитанные значения LD50, характеризующие острую токсичность соединений при пероральном применении. Отнесение соединений к определенному классу токсичности осуществлено с учетом среднего значения LD50, являющегося средним арифметическим значений, полученных с помощью четырех различных онлайн-сервисов. Таблица 2 In silico прогноз острой токсичности соединений 1-9 Соединение Рассчитанное значение LD50, мг/кг Класс токсичности Gusar admetSAR pkCSM ProTox Среднее значение 1 995,3 580,54 439,76 1655 917,65 4 2 1583 654,37 785,06 2570 1398,11 4 3 1294 670,37 660,64 1655 1070 4 4 1309 620,47 578,17 1655 1040,66 4 5 1212 573,63 635,39 1655 1019,01 4 6 950,8 3164,16 877,18 1655 1661,79 4 7 928,8 1157,24 1007,1 1655 1187,04 4 8 328,2 806,47 918,17 2500 1138,21 4 9 931,9 823,98 587,54 2500 1210,86 4 Как видно из таблицы, соединения 1-9 характеризуются высокими значениями LD50 при перораль-ном применении (917,65 < LD50 < 1661,79), что позволяет отнести их к 4-му классу токсичности (малотоксичные). В табл. 3 приведены данные, позволяющие оценить вероятную биологическую доступность производных 1-9 при пероральном введении на основании критериев, установленных эмпирическими правилами Липинского и Вебера. Таблица 3 Основные параметры соединений 1-9, необходимые для оценки биодоступности Соединение MW HBD HBA TPSA, А2 MLOGP RB 1 290,27 0 4 60,42 1,29 1 2 320,30 0 5 69,65 0,96 2 3 304,30 0 4 60,42 1,52 1 4 304,30 0 4 60,42 1,52 1 5 318,32 0 4 60,42 1,75 1 6 430,19 0 4 60,42 2,24 1 7 430,19 0 4 60,42 2,24 1 8 372,33 0 6 90,63 1,39 1 9 308,26 0 5 60,42 1,68 1 Примечание. MW - молекулярная масса, г/моль; HBD - количество доноров водородной связи; HBA - количество акцепторов водородной связи; TPSA - площадь полярной поверхности; MLOGP - коэффициент распределения в системе октанол - вода; RB - число вращающихся связей. Как видно из таблицы, молекулярная масса всех анализируемых соединений не превышает 500 г/моль, а значение коэффициента распределения в системе октанол/вода не превышает 5. В структуре соединений 1-9 не содержится доноров водородной связи, а число их акцепторов не превышает 10; все соединения (за исключением соединения 2) имеют в структуре по 1 вращающейся связи. Площадь полярной поверхности не превышает 140 А2, что позволяет сделать вывод о соответствии синтезированных производных 4H,4'H-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона критериям и правилу Липин-ского и правилу Вебера, а следовательно, о вероятной высокой биодоступности при пероральном применении. ЗАКЛЮЧЕНИЕ С использованием современных онлайн-сервисов выполнен in silico прогноз вероятного спектра фармакологической активности, острой токсичности и биодоступности виртуальных производных 4H,4'H-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона. Показано, что соединения могут проявлять широкий спектр фармакологической активности, являются малотоксичными и характеризуются высокой биодоступностью при пероральном применении. Таким образом, установлена целесообразность их синтеза и последующего первичного фармакологического скрининга.

About the authors

S. S Shatokhin

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of the FSBEI HE "Volgograd State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: shatohin.stanislav95@yandex.ru

E. T Oganesyan

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of the FSBEI HE "Volgograd State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

References

Supplementary files