MORPHOFUNCTIONAL CHANGES OF THE BRAIN IN DIABETES MELLITUS

Full Text

В Российской Федерации, по данным федераль- соответствует 3,1 % населения страны. Масштабный ного регистра больных сахарным диабетом (СД), скрининг выявляет вдвое большее число лиц с сахарна конец 2020 г. приходится 4,58 млн человек, что ным диабетом (около 6 %) [1]. © Смирнов А.В., Бисинбекова А.И., Файбисович Т.И., 2022 Сахарный диабет сопряжен с метаболическими и морфофункциональными изменениями головного мозга и развитием диабетической энцефалопатии, которая характеризуется когнитивными, сенсорномоторными и психоэмоциональными нарушениями. Наиболее болезненно пациентами и их родственниками воспринимаются дементные нарушения. Когнитивные нарушения классифицируются по тяжести расстройств на легкие, умеренные и тяжелые [2]. При легких когнитивных нарушениях в большей степени страдают скорость обработки информации, снижение концентрации внимания, способность быстро переключаться с одного вида деятельности на другой, оперативная память. Умеренные когнитивные нарушения характеризуются нарушением памяти, дезориентацией в незнакомой местности, нарушением выполнения счетных операций, ухудшением трудовых компетенций. При умеренной когнитивной дисфункции больные сами обращаются к врачу с жалобами на нарушение памяти, трудности обучения. Деменция считается проявлением тяжелых когнитивных расстройств, характеризуется полной социальной и бытовой дезадаптацией. У больных с диабетической энцефалопатией увеличивается риск возникновения осложнений сахарного диабета, в том числе и жизнеугрожающих, из-за снижения способности к адекватному приему рекомендуемых препаратов и контролю гликемии [3]. Диабетическая энцефалопатия имеет мультифакторный патогенез. В патогенезе нейродегенеративных поражений при сахарном диабете ключевую роль играют следующие механизмы и молекулярные пути: инсулинорезистентность, микро- и макроангиопатии, окислительный стресс, пути гексозамина и полиола, влияние конечных продуктов гликирования (AGE, RAGE), протеинкиназы C, путь полиаденозинфосфата рибозо-полимеразы (PARP), путь митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), ядерного фактора-kB (NF-kB), циклооксигеназы фактора некроза опухоли-а (TNF-a) и многие другие причины, лежащие в основе снижения аутофагии, ускоренного апоптоза и гибели нейронов [4]. В настоящее время болезнь Альцгеймера (БА) принято считать СД 3-го типа. Лица, имеющие в анамнезе СД, более склонны к развитию БА. Причиной этого является общность патогенеза сахарного диабета и БА: инсулинорезистентность, окислительный и нитрозатив-ный стресс, митохондриальная дисфункция, нейровоспаление, ангиопатии, нейро- и энцефалопатии, накопление продуктов конечного гликирования и других патологических белков. Все эти процессы сопряжены в разной степени с повышением уровня бета-амилоида, тау-белка и синуклеина, что приводит к образованию амилоидных бляшек и клубков, которые ведут к гибели нейронов и развитию нейродегенеративных заболеваний [5]. Морфофункциональные изменения головного мозга при сахарном диабете При сахарном диабете с увеличением возраста и длительности СД растет риск развития нейродегенеративных заболеваний, психоэмоциональных, сенсомоторных и когнитивных нарушений [6]. При СД 1-го типа чаще, а при СД 2-го типа реже имеют место гипогликемические реакции в ответ на введение инсулина и, очень редко, на другие антидиабетические средства. Гипогликемические реакции вызывают более глубокие функциональные (когнитивные) и морфологические изменения в головном мозге, особенно в гиппокампе, то есть в структурах наиболее чувствительных к дефициту глюкозы и кислорода. Данное предположение подтверждается влиянием колебания глюкозы на состояние нейронов гиппокампа [6, 7]. В формировании когнитивной дисфункции СД является независимым фактором риска. Однако дополнительные факторы риска, ангиопатии, гипергликемия, нарушение липидного обмена, оксидативный и нитро-зативный стресс приводят к эндотелиальной дисфункции, дислипидемии и атеросклерозу, нарушению микроциркуляции, артериальной гипертензии, нарушению кровоснабжения миокарда и головного мозга, что увеличивает вероятность формирования когнитивной дисфункции при сахарном диабете [8]. Вместе с тем с сахарным диабетом с высокой частотой диагностируются тревожно-депрессивные проявления. В основе чего лежат нарушения метаболического обмена в лимбической системе, что может быть сопряжено с депрессивными проявлениями [9]. Структурные изменения головного мозга при сахарном диабете во многом являются следствием микро-и макроангиопатий, обусловленных эндотелиальной дисфункцией, связанной с глико- и липотоксичностью, активацией факторов воспаления: транскрипционного фактора Nf-kb, стимулирующего выработку провоспалительных цитокинов. Изменения сосудов головного мозга отмечаются практически у всех больных СД 2-го типа [10]. В мета-анализе на основании 42 исследований, опубликованных на сайтах PubMed, PsycINFO и Cochrane Library, были выявлены различия в объеме головного мозга между людьми, страдающими СД 2-го типа и контрольной группой (п = 31 630; средний возраст 71,0 лет; 44,4 % мужчин, 26 942 контроль, 4 688 диабет). В 15 из 42 исследованиях сообщалось об общем уменьшении объема головного мозга у лиц с СД 2-го типа, в 22 исследованиях зафиксировано уменьшение объемов серого вещества, в 24 исследованиях - белого вещества. В 14 исследованиях было показано, что у больных с СД 2-го типа определяется уменьшение объема следующих структур: гиппокампа, таламуса, скорлупы, бледного шара и миндалины. Также в ряде исследований сообщалось об уменьшении объема коры головного мозга в височной и лобных областях, уменьшении объема ликвора. В данном мета-анализе также было показано влияние дополнительных факторов (возраст, пол, продолжительность заболевания, лечение данной нозологии) на структурные изменения головного мозга. Обнаружено, что объем головного мозга у людей старше 60 лет уменьшается на 4,4 % в сравнении с контрольной группой [11]. Известно, что объем головного мозга человека при нормальном старении, начиная с возраста 40 лет, уменьшается на 0,5 % каждый год, а после 70 лет отмечается нарастание атрофических изменений головного мозга. Однако у больных с СД 2-го типа эти изменения прогрессируют быстрее. Кроме того, стоит отметить, что наиболее значимые изменения были обнаружены в объеме гиппокампа [12]. Заболеваемость инсультом у больных сахарным диабетом выше, чем среди общей популяции в среднем в 5-7 раз. У больных с инсультом на фоне сахарного диабета выявлены очаговые и диффузные поражения головного мозга. Аутопсия головного мозга у таких больных характеризовалась сужением просвета сосудов за счет склерозирования интимы, уменьшением глии, дистрофией цитоплазмы, накоплением липофусцина. Были обнаружены тучные астро-циты, выявлена нейронофагия, апоптоз. Также в ткани мозга у больных с инсультом на фоне СД выявлены резидентные макрофаги и макрофаги моноцитарного ряда, расположенные периваскулярно, что говорит о воспалении сосудов [10]. Известно, что у животных с диабетом когнитивные нарушения в виде нарушения памяти и пространственного обучения связаны с изменениями в гиппокампе. Метаболические изменения, связанные с СД, приводят к апоптозу нейронов чаще в поле СА1 и СА3 гиппокампа, дисбалансу процесса нейрогенеза в гиппокампе и, как следствие, к нарушению формирования памяти и снижению способности к обучению. Это доказано экспериментально на крысах, у которых диабет был вызван введением СТЗ. Нарушение нейрогенеза при СД является ключевым фактором в развитии когнитивных нарушений [13, 14]. При нейровизуализации головного мозга детей больных СД 1-го типа не было выявлено признаков атрофии, однако было обнаружено уменьшение плотности серого вещества в лобной, задней и височной коре и подкорковом сером веществе. У взрослых больных, страдающих СД 1-го, типа была выявлена атрофия белого вещества в задних отделах мозга [14]. Мягкие мозговые оболочки характеризуются отеком, венозным полнокровием. Диабетическая энцефалопатия характеризуется диффузным расширением просвета сосудов микроциркуляторного русла на фоне предварительного их сужения и разрастанием капиллярной сети в корковом веществе больших полушарий головного мозга, что приводит к капиллярному застою. Следовательно, капиллярный застой и стаз крови приводят к увеличению площади околососудистого капиллярного пространства (пространство Вирхова - Робина) [15]. Утолщение и расслоение мембраны капилляров с накоплением ШИК-позитивных веществ, очаговое разрастание эндотелиоцитов являются ранними морфологическими проявлениями диабетического повреждения стенок капилляров. К поздним проявлениям повреждения капиллярных мембран головного мозга человека относится нарушение транскапиллярного транспорта за счет их фиброза и гиалиноза, разрастание микроглии с макрофагальной реакцией и околососудистое нарушение структуры нейропиля. В ходе нарушения транскапиллярного транспорта происходит сближение капилляров и образование узелков, напоминающих ангиоматоз [16]. У умерших больных с диабетической энцефалопатией обнаруживали диапедезные кровоизлияния, гиалиноз сосудов, выраженные фибриноидные изменения, повреждение эндотелия сосудов коры головного мозга в виде диффузной альтерации [11]. Также микроскопически определяются изменения структуры коры головного мозга в виде выпадения пирамидных и ганглионарных нейронов преимущественно в 1-4-м слоях. В оставшихся нейронах также наблюдаются признаки повреждений - это набухание нейронов, гиперхроматоз, кариолизис, вакуолизация цитоплазмы, растворение отростков и нейрофагия; наличие немногочисленных нейронов, напоминающих нейроны Альцгеймеровского типа; сморщивание ядер нейронов с атрофией цитоплазмы; наличие гематокси-линовых шаров, телец Лафора [17]. При исследовании 120 больных сахарным диабетом, 60 из которых имели когнитивные нарушения, было выявлено уменьшение объемов головного мозга в корковых областях, а именно в затылочной, лобной и парагиппокампальной областях; уменьшение размеров гиппокампа. У больных с СД 2-го типа, в отличие от больных с СД 1-го типа, отмечалось не только правостороннее уменьшение объемов белого вещества и гиппокампа, но и уменьшение серого вещества [18]. При моделировании СД 1-го типа у крыс наблюдали нейродегенеративные изменения в области моторной коры большого мозга, а именно гипер -хроматоз с изменением формы нейрона и хроматолиз с разрушением ядра. Также выявлено уменьшение площади нейрона моторной области коры большого мозга и площади ядра [17]. При моделировании сахарного диабета у взрослых крыс в течение 8 недель были выявлены структурные изменения коры головного мозга, гипоталамуса и мозжечка, которые характеризовались дистрофическими изменениями, атипичностью олиго-дендроцитов, вакуолизацией нейронов, локальной дезорганизацией миелиновых оболочек, разрывом нейрофиламентов. Клеточные вакуоли в большей части выявлялись в ганглионарном и молекулярном слоях мозжечка. В других исследованиях у мышей с СД отмечалось повышение плотности миелина. Подобные изменения были классифицированы от I до III степеням согласно степени увеличения плотности миелина от наименьшего к наибольшему. Наиболее значимое изменение миелина выявлено в коре головного мозга, мозжечке и гипоталамусе. Также у мышей наблюдалось повреждение олигодендроцитов в виде очагового набухания цитоплазмы и органелл, изменения миелинизации аксонов. В таких случаях аксоны были фрагментированные, а синаптические бутоны набухшие [19]. В головном мозге взрослых диабетических крыс обнаружена гипергидратация астроцитов различной степени. В поздних этапах СД наблюдалась гибель астроцитов. У этих же крыс с СД, в отличие от контрольных животных, в ткани неокортекса местами обнаруживались признаки перераспределения кровотока: отдельные капилляры со спавшимся, расширенным или редуцированным просветом и новообразованные капилляры малого диаметра. Изменения олигодендроцитов были менее выраженными и связанными с небольшим увеличением оптической плотности цитоплазматического матрикса, редко - с выраженной конденсацией цитоплазмы, деструкцией митохондрий, вакуольным превращением канальцев эндоплазматического ретикулума, элементов комплекса Гольджи, перинуклеарной цистерны, с общей пикнотизацией клетки и ее ядра. В прилегающих зонах ткани при этом обнаруживались локусы дегенерации миелиновых оболочек аксонов. На поздних этапах течения СД появлялись редкие гибнущие нейроны. В значительной части нейронов, не имевших проявлений патологии, накапливалось повышенное количество гранул липофусцина [20]. У диабетических мышей было зафиксировано ухудшение пространственной памяти, склонность к депрессии. При исследовании головного мозга этих мышей была обнаружена атрофия гиппокампа, расширение желудочков, размягчение белого вещества. Также у них было отмечено повышение полиубиквитин-связывающего белка р62 в гиппокампе и полосатом теле и экспрессия белка BECLINE 1 [21]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Изменения, возникающие в головном мозге при СД, проявляются в виде нарушения структурных элементов, когнитивных и психоэмоциональных функций. Ангиопатия головного мозга выявлена у всех больных, страдающих СД. Отмечено склерозирование сосудов головного мозга, капиллярный застой и стаз крови в корковом веществе больших полушарий, фиброз и гиалиноз капилляров. Наиболее часто зарегистрированы такие изменения, как склероз височных долей головного мозга, снижение объема белого вещества в коре головного мозга, преимущественно в височных и лобных долях, а также уменьшение объема серого вещества в гиппокампе, таламусе, островковой коре. В большинстве случаев СД приводит к легким и умеренным когнитивным нарушениям в виде снижения внимания, памяти, обработки информации, а также к снижению психомоторной эффективности. Тяжелые когнитивные нарушения при СД являются проявлением деменции, связанной с болезнью Альцгеймера или сосудистой патологией головного мозга. Длительность заболевания, возраст, тяжесть заболевания, контроль гликемии, эпизоды гипогликемии, наличие сопутствующей патологии оказывают отрицательное влияние на процессы нейродегенерации и когнитивные функции у больных СД. У животных с экспериментальным СД были выявлены выраженные морфофункциональные изменения в синаптическом аппарате, повреждение нейронов и уменьшение их общего объема при повышении проницаемости капилляров головного мозга. Ранними обратимыми структурными изменениями нейронов считается набухание нейронов (гидропиче-ская дистрофия нервных клеток), локальный гиперхро-матоз. Необратимые структурные повреждения нейронов проявляются гибелью клеток, в т.ч. путем апоптоза, образованием клеток-теней, формированием вакуолей в цитоплазме, лизисом аксонов с нейрофагией. Также характерно сочетание острых повреждений нейронов с хроническими повреждениями ишемического характера. Вышеописанные изменения сочетаются с атрофией коры, гиппокампа и сосудистыми изменениями. Таким образом, функциональные и структурные изменения головного мозга при СД сопровождаются широким спектром морфофункциональных нарушений. В настоящее время остается актуальным изучение процессов повреждения и регенерации в различных 6 Т. 19, № 3. 2022 отделах головного мозга, в частности в гиппокампе, мозжечке, коре, гипоталамусе с учетом процессов нейровоспаления, реакции со стороны глиальных клеток и сосудов микроциркуляторного русла. Особое внимание следует обратить на изучение механизмов нейропротекции, в том числе ГАМК-зависимых и ауто-фагии, влияние этих механизмов на выживание нейронов и состояние нейрогенеза.

About the authors

A. V. Smirnov

Volgograd State Medical University

Email: alexeysmirnov.volggmu@gmail.com
Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pathological Anatomy, Head of the Laboratory of Pathomorphology Volgograd, Russia

A. I Bisinbekova

Volgograd Medical Research Center

Email: aandmo8@mail.ru
Resident in the specialty "Pathological Anatomy", Junior Researcher Volgograd, Russia

T. I Faibisovich

I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University

Email: tanches98@mail.ru
General Practitioner Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files