PHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF THERAPY REGIMENS FOR AGGRESSIVE 79 LYMPHOMA AND HODGKIN LYMPHOMA

Full Text

Принимая во внимание вариабельность в заболеваемости опухолями лимфоидной ткани в различных странах, можно уверенно говорить о наиболее часто встречающихся нозологических формах как среди агрессивных, так и среди индолентных лимфом. Так, диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) составляет 25-35 % от всех неходжкинских лимфом в развитых странах, а классическая лимфома Ходжкина (ЛХ) занимает около 15-25 % всех новообразований лимфоидной ткани среди лиц в возрастной группе 15-30 лет [1, 2]. Показатели заболеваемости и смертности для неходжкинских лимфом в Российской Федерации составляют соответственно 4,7 и 1,9, для ЛХ -1,9 и 0,35, при очевидных различиях показателей между регионами РФ [3]. Это связано с зависимостью своевременного выявления случаев лимфомы Ходжкина, агрессивных лимфом и диффузной В-крупно-клеточной лимфомы от уровня развития гематологической и онкологической службы в регионе, ее оснащенности современными методами иммуноморфологической диагностики и возможности выполнения современных протоколов терапии. Несмотря на прогресс в лечении гемобластозов, связанный с появлением новых противоопухолевых агентов и программ иммунохимиотерапии, в настоящее время агрессивные лимфомы и лимфома Ходжкина остаются значимой клинической и медико-социальнои проблемой [1, 2, 3, 4, 5]. В качестве терапии первой линии при лимфоме Ходжкина на практике используется только химиотерапия или химиотерапия в сочетании с лучевой терапией. Однако от 15 до 30 % пациентов не достигают ремиссии вне зависимости от выбора режима терапии [6]. Пациентам, не достигшим ремиссии, может быть предложена химиотерапия и/или лучевая терапия, чтобы включить аутоТСК, которая является потенциально излечивающей и эффективной примерно у 50 % пациентов [6]. Тем не менее аутоТСК может не подходить для пациентов пожилого возраста с коморбидной патологией. В последнее десятилетие на рынке появились новые методы, которые могут изменить результаты лечения агрессивных лимфом и лимфомы Ходжкина [7, 8, 9]. Новые технологии зачастую требуют дополнительных расходов, поэтому их фармакоэкономическая оценка на основе всестороннего анализа стала необходимым условием принятия решения об изменении сложившемся практики. Оценка эффективности новой медицинской технологии фармакотерапии агрессивных лимфом и лимфомы Ходжкина должна быть основана на принятии решений не только по клиническим характеристикам, но и по экономической целесообразности применения данного метода. ЦЕЛЬ РАБОТЫ На основании результатов фармакоэкономического анализа предложить пути оптимизации фармакотерапии агрессивных лимфом и лимфомы Ходжкина. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Экономическая оценка проводилась с перспективы российской"системы здравоохранения. Все виды фармакоэкономического анализа выполнены в соответствии с требованиями и рекомендациями по методике проведения клинико-экономического анализа. Целевой" аудиториеи результатов данного исследования являются клинические фармакологи, гематологи, онкологи, специалисты по экономике здравоохранения и лица, принимающие решение о лекарственном обеспечении. Выполнен анализ затрат, анализ «затраты - эффективность», инкрементальный анализ «затраты -эффективность», определен показатель «год добавленной жизни» и произведена оценка порога «готовность платить». В анализе «затраты - эффективность» рассчитывался коэффициент CER для каждой из исследуемых стратегий, затраты на которые были различны, а результаты измерялись в одних и тех же единицах: где CER - коэффициент «затраты - эффективность», - затраты на стратегию фармакотерапии в рублях, Ef - показатель эффективности. Посредством инкрементального анализа «затраты - эффективность» была определена стоимость дополнительной единицы эффективности, представленная сравниваемыми стратегиями терапии: |r-rn _ Cost (1)-Cost (2) Ef( 1) -Ef(2 ) ’ где ICER - инкрементальный коэффициент «затраты -эффективность», Cost (1) и Cost (2) - затраты на анализируемые стратегии фармакотерапии, в рублях, Ef (1) и Ef (2) - соответственно показатели эффективности сравниваемых стратегий фармакотерапии. Первая стратегия представлена более современным и дорогим методом, вторая - стандартным в клинической практике методом, с которым проводится процедура сравнения. Эффективность фармакотерапии для каждой стратегии была представлена годами добавленной жизни (Life years gained, LYG). Расчет затрат на стратегии терапии и годы добавленной жизни выполнялся посредством марковского моделирования, которое наиболее точно описывает движение каждого случая через конечное число определенных состояний (рис. 1). Значения вероятностей переходов между состояниями были просчитаны посредством анализа выживаемости по методу Каплан - Мейера, с последующим подбором наиболее корректного распределения. Подбор правильного распределения функции риска события (прогрессирование, ремиссия, смерть и т. д.), экспоненциальное или Вейбула, позволял прогнозировать на более длительный период, исходя из эмпирических данных. Марковская модель позволяла оценить и сравнить затраты на фармакотерапию в каждой из стратегий. Вне зависимости от нозологической формы учитывался факт неудачи терапии первой линии, достижение ремиссии заболевания и смерть. Модель рассматривала ожидаемую полезность стратегии как функцию от времени, проведенного пациентом в каждом из состояний здоровья - общее количество циклов времени, проведенных пациентом в каждом состоянии здоровья, помноженное на полезность этого состояния: О ж ид ае м ая п о л е з н о сть = £”=х ts х us, где ts - время, проведенное в каждом состоянии здоровья; Us - полезность состояния здоровья; s - состояние здоровья; n - количество состояний. Анализ прямых затрат основывался на зарегистрированных предельных отпускных ценах производителя Государственного реестра предельноотпускных цен [10]. Порог готовности платить (wiLLingness-to-pay analysis, WTP) был определен методом тройного валового внутреннего продукта (ВВП): WTP = 3 * ВВП на душу населения в рублях, где WTP - порог готовности платить. Если стратегия фармакотерапии обладала равной или более высокой эффективностью, а ICER не превышал значения принятого порога WTP, она считалась наиболее приемлемой. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Марковское моделирование позволило провести оценку целесообразности затрат на сравниваемые стратегии, с учетом их эффективности. В связи с необходимостью включения грануло-цитарного колоние-стимулирующего фактора (Г-КСФ) в интенсифицированные варианты BEACOPP выделена доля в затратах на данный препарат (рис. 2). Рис. 2. Стоимость программ первой линии терапии лимфомы Ходжкина. Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ХТ - химиотерапия Эффективность стратегии представляла собой состояния. Распределение пациентов по разным кумулятивную функцию, отражающую количество состояниям в каждом марковском цикле представ-накопленных пациентов вне абсорбирующего л ено на рис. 3. А Б Рис. 3. Накопление пациентов с лимфомой Ходжкина в различных узлах-состояниях марковской модели по каждому циклу (А - промежуточные стадии, Б - распространенные стадии). Красная линия - интенсивная фармакотерапия - BEACO(D)PP-14 и усиленный BEACO(D)PP; синяя линия - неинтенсивная фармакотерапия - стандартный BEACO(D)PP и ABVD Для лимфомы Ходжкина была определена рентабельность интенсифицированной стратегии в группах с промежуточными и распространенными стадиями, а также фармакоэкономическими аспектами замены прокарбазина на дакарбазин в режиме BEACOPP. Анализ был выполнен с временным горизонтом в 20 лет. В табл. 1 и 2 представлены результаты расчетов «годы добавленной жизни» (Life years gained, LYG) для групп с промежуточными и распространенными стадиями ЛХ, в зависимости от терапии первой линии. Группа с ранними стадиями и неблагоприятными факторами (промежуточные стадии) Таблица 1 Стратегия Неинтенсивная терапия (ABVD, стандартный BEACO(D)PP) Интенсивная терапия (BEACO(D)P-14 и усиленный) Общая стоимость затрат за 20 лет на 1 пациента, руб. 2 191818 3 747 791 LYG за 20 лет 16,9 18,4 ICER, руб. 995 062 Таблица 2 Группа с распространенными стадиями (высокий риск) Стратегия Неинтенсивная терапия (стандартный BEACO(D)PP) Интенсивная терапия (BEACO(D)P-14 и усиленный) Общая стоимость затрат за 20 лет на 1 пациента, руб. 1 903 145 3 371057 LYG за 20 лет 15,9 17,8 ICER, руб. 779 099 Таким образом, в группах с промежуточными и распространенными стадиями лимфомы Ходжкина интенсифицированная стратегия демонстрирует преимущество по показателю LYG. В обоих случаях ICER не превышает величину порога готовности платить, равную 1 747 850 руб., что говорит о финансовой приемлемости интенсифицированной стратегии в первой линии. Замена прокарбазина на дакарбазин в интенсифицированных вариантах, по результатам марковского моделирования, не приводит к изменению показателей LYG и ICER. Дизайн марковской модели с учетом двух стратегий терапии мантийноклеточной лимфомы представлен на рис. 4. Модели учитывали риск и частоту неудач в первой и второй линиях терапии. Первая линия R-CHOP-21 Первая линия R- hyperCVAD- R-HD-AraC Рис. 4. Марковская модель с демонстрацией вероятности переходов между состояниями при двух стратегиях первой линии Для двух стратегий фармакотерапии мантийноклеточной лимфомы модель, опирающаяся на данные реальной клинической практики, позволила определить различия в частоте умерших при восьмилетнем горизонте прогнозирования, что учитывалось при фармакоэкономической оценке (рис. 5). Рис. 5. Накопление пациентов с МКЛ в абсорбирующем состоянии «смерть» в зависимости от стратегий - R-CHOP-21 или R-hyperCVAD-R-HDAraC При мантийноклеточной лимфоме марковское финансовой целесообразности разработанного ориги-моделирование позволило определить перспективу нального режима (табл. 3). Результаты марковского моделирования для МКЛ Таблица 3 Режим R-CHOP-21 R-hyperCVAD-R-HD-AraC Коэффициент эффективности 3,1 4 Общая стоимость терапии с учетом первой и второй линии на основании модели прогрессирования, тыс. руб. на 1 чел. 1 204 1 553 Коэффициент «затраты - эффективность» (CER), тыс. руб. на 1 чел. 1 173 1 164 Инкрементальный коэффициент «затраты - эффективность» (ICER), тыс. руб. на 1 чел. 1 131 В группе R-CHOP-21 затраты на фармакотерапию двух линий составили 1 204 787 руб., а в группе R-hyperCVAD-R-HD-AraC - 1 552 503 руб. на 1 пациента. В стратегии терапии первой линии по программе R-hyperCVAD-R-HDAraC коэффициент CER для одного пациента составил 1164 тыс. руб., а для R-CHOP-21 -1 173 тыс. руб. Коэффициент ICER при сравнении оригинальной стратегией с R-CHOP-21 - 1 131 тыс. руб. на 1 человека. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Фармакоэкономический анализ показал большую экономическую целесообразность интенсифицированных вариантов фармакотерапии лимфомы Ходжкина и мантийноклеточной лимфомы по показателям LYG и ICER. Замена прокарбазина на дакрабазин в программе BEACOPP-14 при сравнимой эффективности не привела к увеличению стоимости лечения. Отсутствие летальности, ассоциированной с фармакотерапией, контролируемая гематологическая токсичность, выполнимость программы R-hyper-CVAD-R-HDAraC в условиях онкологического диспансера и соответствие значения ICER порогу готовности платить, позволяют рассматривать данную программу как одну из наиболее эффективных, безопасных и фармакоэкономически обоснованных опций первой линии.

About the authors

V. I Petrov

Volgograd State Medical University

Email: brain@sprintnet.ru
Academician of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care Volgograd, Russia

K. D Kaplanov

Botkin City Clinical Hospital

Email: kamil.kaplanov75@gmail.com
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care Moscow, Russia

O. V Shatalova

Volgograd State Medical University

Email: shov_med@mail.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care Volgograd, Russia

References

Supplementary files