Pharmacokinetic properties of the compound RU-891 with repeated administration
- Authors: Smirnova L.A.1, Spasov A.A.2,1, Gaidukova K.A.2, Sirotenko V.S.2, Kucheryavenko A.F.2, Velikopolskaya M.V.1
-
Affiliations:
- Volgograd Scientific Medical Center
- Volgograd State Medical University
- Issue: Vol 20, No 1 (2023)
- Pages: 137-139
- Section: Original Researches
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/340909
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2023-20-1-137-139
- ID: 340909
Cite item
Full Text
Abstract
In experiments on rats, the pharmacokinetics of compound RU-891 was studied with single and multiple intravenous administration. Data on the linear dependence of pharmacokinetic parameters are obtained. The approximation coefficient is set equal to 0.9779. Changes in pharmacokinetic parameters with a three-time administration were not detected.
Full Text
ВВЕДЕНИЕ
При проведении доклинических испытаний перспективных биологически активных молекул особое внимание следует уделять проведению фармакокинетических исследований. Для выявления изменения концентрации фармакологической субстанции в ответ на изменение дозы была осуществлена проверка гипотезы линейности. Наряду с сопоставлением значений фармакокинетических параметров следует сравнивать фактические уровни фармакологического средства с прогнозированными по параметрам фармакокинетической модели, установленным при однократном введении. Целью такого сравнения является выявление возможных нарушений в закономерной кумуляции фармакологического средства [1]. Исследования проведены для нового антитромботического лекарственного средства с комбинированным механизмом действия – блокатора пуринергического рецептора P2Y12 и ингибитора синтеза тромбоксана А2, на основе производного 9-дигидрофенацил-дигидроимидазобензимидазола (РУ-891).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Проверка гипотезы линейности и исследование фармакокинетических параметров при 3-кратном введении соединения РУ-891.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Для определения фармакокинетических параметров эксперименты выполнены на 120 крысах-самцах, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). На момент проведения исследований животные были здоровыми, изменений поведения, аппетита, режима сна и бодрствования обнаружено не было. За двенадцать часов до проведения экспериментов животных лишали доступа к пище без ограничения потребления воды [2, 3, 4].
Внутривенное введение ФС РУ-891, растворенной в изотоническом растворе, производилось с помощью шприца в хвостовую вену крыс. Для определения зависимости фармакокинетических параметров от дозы проведено определение концентрации РУ-891 в плазме крови крыс при внутрисосудистом пути введения в дозировках 10; 23; 45 и 60 мг/кг.
Забор проб крови при многократном введении производился через 5, 15, 30 мин, 1, 2, 4, 8, 12 ч после введения и через 5 мин в контрольной группе животных. Кровь стабилизировали 5%-м раствором натрия цитрата. Зависимость концентрации соединений от времени изучалась в цитратной плазме. Из органов и кала готовили 20%-е гомогенаты в дистиллированной воде.
Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ. В работе использовали жидкостной хроматограф (Shimadzu, Япония), определение осуществлялось при помощи ультрафиолетового детектора на колонке SUPELCOSIL LC-18 с использованием модификатора фазы. Для приготовления мобильной фазы использовали ацетонитрил (УФ210) (Россия) и буферную систему, состоящую из однозамещенного фосфата калия 50 mМоль. Модификатор мобильной фазы – натриевая соль гептансульфоновой кислоты.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На основании полученных данных был рассчитан параметр AUC (площадь под кривой) и построен график зависимости между вводимой дозой данного соединения и площадью под фармакокинетической кривой (рис. 1). Полученный график подтвердил наличие линейной зависимости между данными параметрами (коэффициент аппроксимации R2 = 0,9779).
Рис. 1. Зависимость площади под фармакокинетической кривой от введенной дозы соединения РУ-891
Полученные в ходе проведенного исследования дан- ные о наличии линейной зависимости фармакокинетических параметров соединения РУ-891 от его дозы позволяют использовать и сопоставлять данные полного фармакокинетического профиля, полученного при введении экспериментальным животным для любых других дозировок, путей и кратности введения изучаемого соединения.
При многократном введении установлено, что площади под фармакокинетической кривой возрастает на 3,89 % (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость площади под фармакокинетической кривой от кратности введения соединения РУ-891 в дозе 23 мг/кг
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в ходе проведенного исследования получены данные о наличии линейной зависимости фармакокинетических параметров соединения РУ-891 от его дозы. Установлено, что при 3-кратном введении не наблюдается значительного возрастания концентраций в крови крыс, что позволяет судить об отсутствии кумуляции данного соединения.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
About the authors
Lyudmila A. Smirnova
Volgograd Scientific Medical Center
Author for correspondence.
Email: smirlusi@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3120-4869
Doctor of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Pharmaceutical Analytical Research, Scientific Center for Innovative Medicines with Pilot Production
Russian Federation, VolgogradAlexander A. Spasov
Volgograd State Medical University; Volgograd Scientific Medical Center
Email: aspasov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7185-4826
Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University
Russian Federation, Volgograd; VolgogradKsenia A. Gaidukova
Volgograd State Medical University
Email: ksenijagajjdukva@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-4376-6332
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics
Russian Federation, VolgogradViktor S. Sirotenko
Volgograd State Medical University
Email: sirotenko.viktor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2249-020X
Candidate of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics
Russian Federation, VolgogradAida F. Kucheryavenko
Volgograd State Medical University
Email: aidakucheryavenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1406-6919
Doctor of Medical Sciences, Professor, Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics
Russian Federation, VolgogradMaria V. Velikopolskaya
Volgograd Scientific Medical Center
Email: smirlusi@yandex.ru
Junior Researcher at the Laboratory of Pharmaceutical Analytical Research, Research Center for Innovative Medicines with Pilot Production
Russian Federation, VolgogradReferences
- Nonclinical Drug Study Guidelines. PART 1. Ed. Doctor of Medical Sciences A.N. Mironova. Moscow, Grif and K Publ., 2012:80–93. (In Russ.).
- Guideline on bioanalytical method validation (EMEA 2012). (In Russ.). URL: http://www.ema.europa.eu.
- Spasov A.A., Smirnova L.A., Iezhitsa I.N. et al. Phar-macokinetics of certain benzimidazole derivatives. Medical chemistry issues. 2002;48(3):233–258. (In Russ.).
- Principles of good laboratory practice. National Standard of the Russian Federation GOST R 33044-2014. (In Russ.). URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293766/4293766956.pdf.
Supplementary files
