The features of the production of interleukins-4, -8, -10 and -18 in normal third trimester pregnancy
- Authors: Neklyudova A.V.1, Belan E.B.1, Andreeva M.V.1, Kopan S.V.1
-
Affiliations:
- Volgograd State Medical University
- Issue: Vol 20, No 2 (2023)
- Pages: 74-77
- Section: Original Researches
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/567827
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2023-20-2-74-77
- ID: 567827
Cite item
Full Text
Abstract
The serum level of ILL-4, -8, -10, -18 has been studied in 32 healthy women with uncomplicated pregnancy in comparison with nonpregnant women. It has been shown that the decreased production of ILL-4, -8, -10 and IL-8/IL-18 ratio, but increased production of IL-18 and IL-18/IL-10 ratio.
Keywords
Full Text
Вынашивание плода требует перестройки организма матери, в том числе иммунологической, с целью преодоления иммунного конфликта между ней и уникальным полуаллогенным плодом [1]. Эта задача решается за счет не только максимальной иммуносупрессии, но и за счет формирования особой формы иммунного ответа – иммунологической толерантности (ИТ) [1, 2, 3], заключающейся во взаимной индуцированной чужеродным антигеном иммунной неотвечаемости. Эти процессы требуют не только локальной перестройки в репродуктивных органах, но и системной перестройки с вовлечением других органов и систем. Нарушение и/или недостаточность ИТ приводит к развитию активного иммунного ответа, в том числе, извращенного, что может приводить со стороны матери к осложненному течению беременности и ее преждевременному прерыванию [2, 4, 5, 6], а со стороны плода – к антенатальному началу формирования патологии у ребенка [7, 8].
Цитокины являются важными факторами, осуществляющими регуляцию иммунного ответа и обеспечивающими взаимосвязь компонентов иммунной системы между собой и с другими органами и тканями [2, 6, 9].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить продукцию ILL-4, -8, -10 и -18 у женщин в третьем триместре гестации при нормально протекающей беременности.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включены 32 беременные женщины (1-я группа – основная) в возрасте 18–45 лет с беременностью 37–42 недели, с отсутствием или полной компенсацией экстрагенитальной патологии, отсутствием воспалительных заболеваний, вакцинации, иммунотропных препаратов не менее 3 месяцев, при наличии информированного согласия на участие в исследовании. Группу сравнения (2-я группа) составили 47 небеременных женщин, обратившиеся за консультацией (планирование беременности, планирование контрацепции), не имеющие хронических заболеваний, а также острых воспалительных заболеваний, получения иммунотропных препаратов и вакцинации в течение трех месяцев до обращения.
Определение содержания ILL-4, -8, -10 и -18 в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа (ЗАО «Вектор-Бест», Россия; фотометр Stat Fax-2200 Awareness Technology, США).
Статистическая обработка данных проводилась общепринятыми методами с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Для количественной характеристики показателей использовали среднее арифметическое значение (М) и среднеквадратическое отклонение (SD) (при нормальном распределении показателя) или медианное значение c интерквартильным размахом (Me [Q1; Q3]) (при непараметрическом распределении показателя). Для оценки достоверности различий между группами использовали t-критерий Стьюдента и критерий Краскела – Уоллиса. Для сравнения частот применяли точный критерий Фишера или критерий χ2 (в зависимости от численности группы). Различия показателей считались статистически значимыми при уровне p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования приведены в таблице.
Сывороточный уровень ILL-4, -8, -10, -18 у небеременных женщин беременных и у женщин в 3-м триместре
Интерлейкины | Группа 1 беременные пациентки | Группа 2 небеременные пациентки | p |
IL-4, Me [Q1-Q3] пг/мл | 0,048 | ||
IL-10, Me [Q1-Q3] пг/мл | 0,000002 | ||
IL-18, Me [Q1-Q3] пг/мл | 0,00006 | ||
IL-8, Me [Q1-Q3] пг/мл | 0,003 | ||
IL-4/ IL-10, Me [Q1-Q3] пг/мл | 0,025 | ||
IL-18/ IL-10, Me [Q1-Q3] пг/мл | 0,0007 | ||
IL-8/ IL-18, Me [Q1-Q3] пг/мл | 0,032 |
Как видно из приведенных данных, продукция изучаемых цитокинов обследованных беременных в 3-м триместре гестации характеризуется снижением продукции ILL-4, -8 и -10. Можно предположить, что данный факт связан, как минимум, с системной иммуносупрессивной перестройкой в организме беременной женщины.
IL-4 и IL-10 являются плейотропными цитокинами, обладающими преимущественно противовоспалительной активностью [9]. Несмотря на существующие представления об IL-4 как цитокине, продуцируемом исключительно Th2-лимфоцитами, его источником при беременности также являются материнская децидуальная оболочка, хориоамниотическая оболочка, клетки трофобласта, клетки эндотелия матери и плода [9]. Мощным индуктором IL-4 является прогестерон. IL-4 усиливает Th2-фенотип иммунного ответа, ингибируя активность Th1-клеток, а также способствуют дифференцировке наивных CD4+-лимфоцитов в Treg-клетки. Таким образом, IL-4 не только опосредует Th2-иммунный ответ, но и играет большую роль в индукции ИТ, необходимой для вынашивания беременности [9]. IL-4 является одним из индукторов IL-10, что, возможно, объясняет снижение продукции последнего, несмотря на его участие в сохранении ИТ [10].
IL-10 играет определяющую роль в поддержании гомеостаза, ограничивая преимущественно Th1-иммун-ный ответ как к своим, так и внешним антигенам. В условиях продолжительной антигенной стимуляции IL-10, который продуцируется различными как иммунными, так и неиммунными клетками, играет важную роль в поддержании иммунной толерантности [10]. Известно, что нарушение в продукции IL-10 на ранних сроках беременности ассоциируется с развитием преэклампсии [5, 11].
Несмотря на снижение продукции ILL-4 и -10, их соотношение в группе беременных оказалось достоверно ниже, чем в группе сравнения, что подтверждает повышенную потребность в IL-10 для индивидуальной ИТ при гестации.
IL-18 – плейотропный провоспалительный цитокин, продуцируемый большим количеством разнообразных клеток и регулирующий механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета, обеспечиваемого Т-лимфоцитами, макрофагами/моноцитами, кератиноцитами, мезенхимальными клетками. Более высокий уровень цитокина определяется при заболеваниях, сопровождающихся хроническим воспалением (псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, хронические заболевания почек и т. д.). Биологические эффекты IL-18 связаны, в первую очередь, с индукцией Th1-лимфоцитов, макрофагов, естественных киллеров, В-лимфоцитов, дендритных клеток [6]. В содружестве с IL-12 он подавляет синтез IgE и играет ключевую роль в индукции активности NK-клеток, а с IL-12 и IL-15 способствует образованию NK-клеток памяти. В отсутствие IL-12 IL-18 индуцирует секрецию IL-2 и IL-13, но непосредственно на Th2-клетки влияния не оказывает, но только в небольших количествах IFN-γ. На ранних сроках беременности четырехкратное повышение уровня цитокина ассоциируется с повторными выкидышами [12]. В ряде исследований отмечается связь IL-18 с развитием преэклампсии [13], однако данные являются неоднозначными, что, вероятно, связано с различиями в дизайне исследований. Сравнения с небеременными женщинами в доступной литературе мы не встретили.
В контексте данных, полученных по другим цитокинам, неожиданным явился факт более интенсивной продукции IL-18 у беременных женщин по сравнению с небеременными. Можно предположить, что цитокин вносит вклад в поддержание механизмов, обеспечивающих вынашивание беременности. Есть данные, что IL-18 может принимать участие в поддержании гомеостаза, ограничивая дифференцировку Th17-лимфоцитов и промотируя Foxp3+-клетки и способствует поддержанию ИТ [14]. Возможное участие IL-18 в поддержании ИТ согласуется с более высоким соотношением IL-18/IL-10 у беременных. По-видимому, системная иммуносупрессия при гестации приводит и к снижению синтеза IL-10, не затрагивая при этом синтез IL-18, оставляя возможность скомпенсировать дефект и не допустить ослабления ИТ.
IL-18 обладает плейотропным действием, оказывая как иммуностимулирующий, так и иммуносупрессивный эффект. В рамках данного исследования мы не можем достоверно охарактеризовать основную роль IL-18 при беременности. Однако можно предположить, что он участвует в формировании и поддержании иммунологической толерантности.
IL-8 является поздним провоспалительным цитокином моноцитарно-макрофагального происхождения, с высокой продукцией которого связывается повреждение тканей, вызванное привлечением в очаг нейтрофилов. Многие исследования свидетельствуют о более высокой концентрации IL-8 в сыворотке крови при преэклампсии [13], что согласуется с существующими представлениями о воспалительной природе последней. Учитывая отсутствие симптомов воспаления у женщин, а также поздний срок беременности, не требующий провоспалительной активности организма, достоверно более низкая продукция IL-8 представляется логичной. Более низкое соотношение IL-8/IL-18 у беременных вполне согласуется с приведенными выше данными. Обращает внимание также факт отсутствия высоких значений вышеуказанного показателя у беременных. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группами в целом, значения > 3 соотношения IL-8/IL-18 в группе беременных практически не встречаются (1/17 vs 18/45, р = 0,0145). Учитывая то, что оба цитокина относятся к провоспалительным [11], остается неясным, у женщин на поздних сроках реализуется другая активность IL-18 или он уходит из-под супрессивных механизмов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нормально протекающая беременность в третьем триместре характеризуется уменьшением продукции ILL-4,-8,-10. При этом супрессия синтеза IL-4 выражена больше, чем IL-10, что, вероятно, обусловлено потребностью в последнем для поддержания ИТ. Роль IL-18 остается при этом неясной, можно предположить его самостоятельное участие в поддержании ИТ, как одного из механизмов вынашивания беременности.
About the authors
Anastasia V. Neklyudova
Volgograd State Medical University
Author for correspondence.
Email: anekludova13@gmail.com
Correspondence Postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology
Russian Federation, VolgogradEleonora B. Belan
Volgograd State Medical University
Email: belan.eleonora@yandex.ru
Professor, Head of the Department of Immunology and Allergology
Russian Federation, VolgogradMargarita V. Andreeva
Volgograd State Medical University
Email: vaa1947@yandex.ru
Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Doctor of Medical Sciences, Professor of specialty 3.1.4. Obstetrics and Gynecology
Russian Federation, VolgogradSvetlana V. Kopan
Volgograd State Medical University
Email: sv.kopan@icloud.com
Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Candidate of Medical Sciences, specialty 3.1.4. Obstetrics and Gynecology
Russian Federation, VolgogradReferences
- Tkachenko L.V., Linchenko N.A., Andreeva M.V., Shevtsova E.P. Features of the complex pre-gravidary training of women with the usual miscarriage of infectious genesis. Vestnik volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta = Journal of Volgograd State Medical University. 2022;19(1):129–132. (In Russ.).
- Abu-Raya B., Michalski C., Sadarangani M., Lavoie P.M. Maternal Immunological Adaptation During Normal Pregnancy. Frontiers in Immunology. 2020;11:575197. doi: 10.3389/fimmu. 2020.575197.
- Tibirkova E.V., Belan E.B., Zheltova AA, Sadchikova T.L. The role of immunological tolerance in maintaining homeostasis. Astrakhanskii meditsinskii zhurnal = Astrakhan Medical Journal. 2022;4:31–41. (In Russ.).
- Löb S., Ochmann B., Ma Z., Vilsmaier T. The role of Inter-leukin-18 in recurrent early pregnancy loss. Journal of Reproductive Immunology. 2021;148(1):103432. doi: 10.1016/j.jri.2021.103432.
- Feifei Zhao, Fang Ai, Jie Wu, Xudong Dong. Changes and clinical significance of serum inflammatory factors in the treatment of pregnancy hypertension syndrome with magnesium sulfate combined with nifedipine. Experimental and therapeutic medicine. 2020:1796–1802. doi: 10.3892/etm.2020.8863.
- Raghupathy R. Cytokines and pregnancy complications: modulation for prevention and treatment. Exploration of Immunology. 2022;2:414–427. doi: 10.37349/ei.2022.00059.
- Bashkina O.A., Aleshkin V.A., Afanasyev S.S. et al. Pathogenetic role of the infectious component in pediatric lymphadenopathies in current settings. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian academy of medical sciences. 2004;7:47–51. (In Russ.).
- Belan E.B., Gavrikov L.K., Kasyanova A.S. et al. Atopic dermatitis in children: perinatal risk factors. Rossiiskii allergologicheskii zhurnal = Russian Journal of Allergy. 2012; 2:19–22. (In Russ.).
- Chatterjee P., Chiasson V.L., Bounds K.R., Mitchell B.M. Regulation of the Anti-Inflammatory Cytokines Interleukin-4 and Interleukin-10 during Pregnancy. Frontiers in Immunology. 2014;5:253. doi: 10.3389/fimmu.2014.00253
- Mitchell R.E., Hassan M., Burton B.R. et al. IL-4 enhances IL-10 production Th1 cells: implications for Th1 a Th2 regulation. Scientific Reports. 2017;7:11315. doi: 10.1038/s41598-017-11803-y.
- Spence T., Allsopp Ph.J., Yeates A.J. et al. Maternal Serum Cytokine Concentrations in Healthy Pregnancyand Preeclampsia. Journal of Pregnancy. 2021. Article ID 6649608. doi: 10.1155/2021/6649608.
- Ihim S.A., Abubakar S.D., Zian Z. et al. Inter-leukin-18 cytokine in immunity, inflammation, and autoimmunity: Biological role in induction, regulation, and treatment. Frontiers in Immunology. 2022;13:919973. doi: 10.3389/ fimmu.2022.919973.
- Mosimann B., Wagner M., Poon L.C.Y. et al. Maternal serum cytokines at 30–33 weeks in the prediction of preeclampsia. Prenatal Diagnosis. 2013;33:823–830.
- Harrison O.J., Srinivasan N., Pott J. et al. Epithelial-derived IL-18 regulates Th17 cell differentiation and Foxp3þ Treg cell function in the intestine. Mucosal Immunology. 2015;8(6):1226–1236.
Supplementary files
