High-sensitivity C-reactive protein as a predictor, indicator of severity and prognostic indicator of chronic heart failure

Roman E. Tokmachev; Токмачев Роман Евгеньевич; Andrey Ya. Kravchenko; Кравченко Андрей Яковлевич; Alexander A. Fedortsov; Федорцов Александр Александрович; Ekaterina A. Pugacheva; Пугачева Екатерина Алексеевна; Anastasia V. Kuslivaya; Кусливая Анастасия Вячеславовна; Alexander G. Malyutin; Малютин Александр Геннадьевич; Victoria V. Malyutina; Малютина Виктория Витальевна

doi:10.19163/1994-9480-2023-20-3-16-21

High-sensitivity C-reactive protein as a predictor, indicator of severity and prognostic indicator of chronic heart failure

Authors: Tokmachev R.E.¹, Kravchenko A.Y.¹, Fedortsov A.A.¹, Pugacheva E.A.¹, Kuslivaya A.V.¹, Malyutin A.G.¹, Malyutina V.V.¹
Affiliations:
1. Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko
Issue: Vol 20, No 3 (2023)
Pages: 16-21
Section: Review Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/610982
DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2023-20-3-16-21
ID: 610982

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Cardio vascular diseases (CVD) are one of the most serious problems of modern medicine both throughout the world and in the Russian Federation, due to their high prevalence and high risk of death. A signif-icant contribution to the rates of hospitalization and mortality from cardiovascular diseases is made by chronic heart failure (CHF), which is a severe pathology. The key strategic direction to reduce mortality from CHF and increase life expectancy of the population is the search for methods aimed at prevention and early detection of heart failure. This literature review summarizes research data on the relationship between high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and various aspects of cardiovascular events (CVS) (risk of development, severity of the condition, disease prognosis), in particular chronic heart failure. The authors of the article carried out a de-scriptive synthesis of the literature to present the main characteristics of the studied biomarker, including the purpose of the measurement, the relationship with other risk factors (RF), laboratory and instrumental indicators; categories of patients for whom it is the most informative. The study was able to analyze 25 literature sources for the availability of information showing the effect of hs-CRP values in the blood of patients on the course of CVD. A threshold concentration of this biomarker (>3 mg/l) was established, which is associated with an increased risk of developing CHF, while the severity of its course directly correlated with the degree of CRP increase, as well as the risk of its progression and death from this disease (complications).

Keywords

high-sensitivity С-reactive protein, chronic heart failure, risk of development, severity of the condi-tion, disease prognosis

Full Text

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) являются одной из наиболее серьезных проблем современной медицины как во всем мире, так и в Рос-сийской Федерации, что связано с их широкой распространенностью и высоким риском летального исхода [1, 2]. Весомый вклад в показатели госпитализации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) вносит хроническая сердечная недостаточность (ХСН), представляющая собой тяжелую патологию, выявляемую у 1–7 % взрослого населения планеты и достигающую распространенности в 70 % у лиц старше 90 лет [3, 4]. ХСН является причиной весомых финансовых затрат как для самого больного, так и для государства в целом, что обусловлено прогрессирующим течением заболевания, его тенденцией к декомпенсации и, как следствие, многократным госпитализациям, ранней инвалидизации и дорогостоящему продолжительному лечению [1]. Ключевым стратегическим направлением, позволяющим снизить смертность от ХСН и увеличить продолжительность жизни населения, является поиск биомаркеров, направленных на раннее выявление сердечной недостаточности [1, 5]. С этой целью в последние годы интенсивно изучается С-реактивный белок (СРБ), уровень в крови которого характеризует процессы воспаления и тканевого повреждения [6].

Под термином СРБ понимают молекулу полипептида, имеющую специфические участки, которые служат для распознавания чужеродных агентов, задействованных в активации классического пути системы комплемента и усиления фагоцитоза. Активная форма СРБ ускоряет агрегацию тромбоцитов, секрецию серотонина, моделирует метаболизм арахидоновой кислоты, более эффективно активирует систему комплемента, вызывает быстрое увеличение концентраций компонентов воспалительного ответа, способна связывать липопротеины низкой плотности, что усиливает их поглощение макрофагами [7]. С-реактивный белок синтезируется различными клетками организма, в том числе гладкомышечными клетками атеросклеротической бляшки при высокой концентрации аминокислот в ней. Функцию образования СРБ индуцируют и регулируют различные медиаторы воспаления [8].

Внедрение в лабораторную практику нового метода – высокочувствительной иммунотурбидиметрии с латексным усилением – позволило определять СРБ в концентрации менее 5 мг/л и выявлять базовую концентрацию СРБ (тот его уровень, который стабильно выявляется у практически здоровых лиц, а так-же у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса и вне обострения заболевания). Данный метод увеличил диагностические возможности биомаркера, благодаря чему стало возможным ис-пользование СРБ для изучения патогенеза сердечно-сосудистых патологий [9].

В данном литературном обзоре обобщены данные исследований по изучению связи между высокочувствительным С-реактивным белком (вч-СРБ) и различными аспектами ССС (риск развития, тяжесть течения, прогноз заболевания), в частности хронической сердечной недостаточности.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Авторами статьи проведен описательный синтез литературы для представления основных ха-рактеристик изучаемого биомаркера, включая цель измерения, связь с клиническим состоянием пациента, другими лабораторными и инструментальными показателями, информативность использования в различных категориях пациентов. Основным методологическим ориентиром во время написания статьи явилось расширение PRISMA для систематического исследования scoping review (ScR). Поиск статей осуществлялся в пяти основных российских и зарубежных базах данных в области здравоохранения и социальных наук: eLibrary, КиберЛенинка, PubMed, NIH, ScienceDirect. Данные также были получены с официального сайта Всемирной организации здравоохранения и из клинических рекомендаций европейского и российского кардиологических обществ. Набор литературы начался 16 июля 2021 года. Стратегия поиска была ограничена опубликованной и рецензируемой литературой. Оригинальные и обзорные статьи включались, если они были: опубликованы в период с 1997 по 2020 год, написаны на русском и/или английском языках, описывали данные по уровню С-реактивного белка у пациентов кардиологического профиля. Статьи исключались, если они описывали уровни СРБ у пациентов с не кардиологическими патологиями, у пациентов до 18 лет; авторы не смогли получить доступ к полному тексту работ.

I. Ассоциация риска развития сердечно-сосудистых заболеваний с уровнем высокочувствительного С-реактивного белка

Важнейшим аспектом изучения вч-СРБ является определение его прогностической значимости в вопро-сах развития заболеваний сердца и сосудов у здоровых лиц и людей из групп риска [10]. В мета-анализе проспективных популяционных исследований, где сравнивался риск ССС у пациентов из верхнего и нижнего тертилей, сформированных по уровню вч-СРБ, был определен комбинированный коэффициент риска, равный 1,7 (95%-й ДИ, 1,4–2,1). При этом разница уровней вч-СРБ в плазме крови между указан-ными тертилями составляла 1,4 мг/л (2,4 и 1,0 мг/л, соответственно). Прогностическая способность со-хранялась после поправки на возраст, уровни общего холестерина, холестерина ЛПВП, индекс массы тела, наличие в анамнезе диабета, гипертензии и курения, а также уровень физической нагрузки и отягощенный наследственный анамнез ишемической болезни сердца [11, 12, 13, 14]. Кроме того, была проведена стратификация риска на низкий (при уровне вч-СРБ <1 мг/л), средний (при уровне вч-СРБ от 1 до 3 мг/л) и высокий (при уровне вч-СРБ >3 мг/л) [7, 10, 15]. При этом уровень, превышающий 10 мг/л, требует исключения инфекционно-воспалительных процессов [7, 15]. В исследовании John S. Gottdiener и соавт. отражена связь между показателями СРБ крови и относительным риском (ОР) развития ХСН [16]. Так было продемонстрировано, что при концентрации СРБ ≥ 7,38 мг/л ОР развития ХСН выше в 1,91 раза, чем в группе пациентов с уровнем СРБ ≤ 0,95 мг/л [16]. При сравнении уровней вч-СРБ в крови у пациентов с ХСН с различной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и лиц без ХСН были получены неоднородные результаты. Среди пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) не было зафиксировано статистически значимого повышения уровней биомаркера при сравнении с контрольной группой. Однако в группе пациентов со сниженной фракцией выброса (ХСНснФВ) это значение статистически превышало таковое у лиц без ХСН [17]. В группе пациентов с ХСН оценка уровня вч-СРБ позволяла установить трехлетний риск госпитализаций по поводу указанной нозологии, ОР = 2,1 (95%-й ДИ, 1,2–3,6) у пациентов с СРБ>3 мг/л с поправкой на традиционные ФР, события, связанные с инфарктом миокарда и индуцируемой ишемией, а также ФВ ЛЖ в состоянии покоя и индексом конечно-диастолического объема ЛЖ. Обнаружена корреляция между уровнем вч-СРБ и выраженностью диастолической дисфункции ЛЖ, которая определялась как нарушение релаксации, псевдонормальные или ограничительные паттерны наполнения при допплеровской эхокардиографии (ОР = 1,21; 95%-й ДИ 1,06–1,38, p = 0,005 для каждого увеличения стандартного отклонения log CRP при однофакторной логистической регрессии) [18].

II. Связь тяжести течения сердечно-сосудистой патологии с уровнем высокочувствительного С-реактивного белка

Помимо определения эффективности использования вч-СРБ в роли предиктора развития ССЗ были изучены и другие возможности его применения. Так, целая группа исследований была направлена на изучение его значений для определения тяжести течения патологий сердечно-сосудистой системы [17, 19, 20, 21, 22]. Динамическая оценка биомаркера у госпитализированных пациентов с ХСН с учетом их функционального класса (ФК) по NYHA позволила сформировать прогностическую модель, в которой по уровню вч-СРБ можно было установить вероятность повторной госпитализации и смерти. Зависимость ФК ХСН и уровня вч-СРБ была неоднократно подтверждена рядом исследований [17, 20, 21, 22]. В одном из исследований была обнаружена статистически значимая разница в значениях вч-СРБ между пациентами разных функциональных классов (ФК) ХСН по классификации NYHA: I ФК – (0,74 ± 0,69) мг/л, II ФК – (3,78 ± 3,76) мг/л, I II ФК – (7,4 ± 8,65) мг/л, IV ФК – (12,20 ± 15,27) мг/л [20]. В исследовании Ewa A. Jankowska [21], имевшем цель – определение изменений уровня железа сыворотки крови параллельно с прогрессированием ХСН и его связь с долгосрочным прогнозом заболевания, также указываются данные по уровню вч-СРБ при разных ФК ХСНснФВ. Были получены следующие результаты по концентрации С-реактивного белка: 1) у здоровых людей его средний уровень составил 0,9 мг/л (0,5–1,3), а у пациентов с ХСН – 2,6 мг/л (1,3–6,8); 2) по классам NYHA было следующее распределение: I ФК – 1,54 мг/л (1,19–4,02), II ФК – 2,15 мг/л (1,30–5,63), III ФК – 4,89 мг/л (1,41–9,05), IV ФК – 7,84 мг/л (1,24–15,0) [21]. Также следует обратить внимание на работу Yifei Xu и соавт. [22], где выявлено, что средний уровень СРБ пациентов без органического поражения сердца составил (3,85 ± 7,99) мг/л; пациентов, имеющих ХСН с коронарным стенозом, – (14,77 ± 24,84) мг/л; пациентов с сердечной недостаточностью без коронарного стеноза – (13,80 ± 27,27) мг/л. При этом в неишемической группе было следующее распределение концентрации СРБ в зависимости от ФК по NYHA: II – (4,98 ± 4,43) мг/л; III – (9,11 ± 12,07) мг/л; IV – (27,43 ± 45,96) мг/л [22]. По другим данным, высокий уровень вч-СРБ является достоверным показателем тяжелой ХСНснФВ, где определяется значимая корреляция между этим биомаркером и ФК по NYHA, начиная с III [17].

III. Прогноз течения сердечно-сосудистой патологии в зависимости от уровня исходного высокочувствительного С-реактивного белка

В ряде исследований имеются данные, что уровень вч-СРБ также может быть использован для прогнозирования исхода заболевания, смертности и выживаемости. В трех анализируемых исследованиях были поставлены схожие цели: определить риск сердечно-сосудистых событий и повторных госпитализаций в зависимости от уровня вч-СРБ [20, 23, 24]. В работе J.L. Alonso-Martínez и соавт. [20] изучались пациенты с ХСН в независимости от выраженности симптомов. Выяснилось, что в течение 18 месяцев наблюдения 43 % пациентов нуждались в повторной госпитализации из-за обострения ХСН. Уровень СРБ в этой группе составил (5,24 ± 5,46) мг/л, тогда как 57 % пациентов не нуждались в повторной госпитализации при уровне СРБ (4,01 ± 6,70) мг/л. При этом обследуемые с уровнем СРБ >0,9 мг/л были повторно госпитализированы раньше, чем пациенты с уровнем <0,9 мг/л [20]. В исследовании Christian Mueller и соавт. [23] было выявлено, что пациенты с высоким уровнем СРБ (18,67–25,0 мг/л) на 19 % чаще нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии и на 13 % чаще умирали в стационаре по сравнению с пациентами, имеющими низкий уровень СРБ (6,00–12,33 мг/л), а их 24-месячные показатели смертности относились друг к другу, как 1,6 : 1 [23]. Исследование Nicolas Lamblin и соавт. [24] содержит информацию о пациентах, имеющих клинически стабильное течение ХСН с ФВ < 45 %. Результаты указывают на прямую связь концентрации вч-СРБ и сердечно-сосудистой смертности. При уровне вч-СРБ >3 мг/л смертность была значительно выше, чем при более низких концентрациях, и статистическая значимость данного вывода сохранялась даже после проведения многомерного анализа. Однако было отмечено, что у пациентов с неишемической ХСН уровень вч-СРБ > 3 мг/л не был достоверно связан с сердечно- сосудистой смертностью [24]. Из данных исследований следует, что субклиническое сосудистое воспаление играет значимую роль в прогнозе долгосрочной смертности у пациентов с клинически выраженной ХСН, а высокий уровень СРБ – независимый предиктор негативного прогноза [20, 23, 24].

Анализ литературы показал, что вч-СРБ является значимым биологическим маркером в кардиологической практике. Определение его уровня в крови лиц, не имеющих заболеваний сердечно-сосудистой системы, позволяет достоверно предсказать риск развития ХСН и других ССЗ в качественном отношении (вч-СРБ >3 мг/л – предиктор развития ССЗ); при этом степень выраженности риска прослеживается менее отчетливо, так как, по одним данным, значение СРБ, равное 2,7 мг/л, соотносится с ОР 2,4 (95%-й ДИ, 1,58–3,66) развития ХСН [25], а по другим – лица с уровнем СРБ 6,17–36,29 мг/л имеют ОР, равный 1,7 (95%-й ДИ, 1,14–2,53) для данного заболевания [11].

В то же время нельзя не отметить, что во всех работах повышение уровня СРБ прямо коррелировало с риском ССЗ, а в большинстве статей уровень вч-СРБ >3 мг/л уже говорит о приблизительно двукратном увеличении риска развития патологии сердца [12, 13, 14, 18]. Оценивая высокий уровень данного белка в качестве показателя тяжести течения ХСН, можно утверждать об обнаруженной прямой корреляции между его концентрацией в крови и ФК ХСН по NYHA. Обобщение данных из отобранных статей позволило рассчитать среднюю концентрацию СРБ для каждого функционального класса ХСН: I ФК – (1,14 ± 0,57) мг/л, II ФК – (3,64 ± 1,42) мг/л, III ФК – (5,75 ± 3,26) мг/л, IV ФК – (12,28 ± 10,99) мг/л [17, 20, 21, 22]. Также отмечено, что прогноз течения ХСН и других ССЗ становится более точным, если учитывать исходный уровень вч-СРБ на момент начала ведения пациента. При пороговом значении СРБ в 2,64 мг/л увеличивается вероятность появления новых симптомов в уже имеющейся клиниче- ской картине ХСН, а при уровне данного белка в плазме крови более 7,42 мг/л достоверно возрастает риск развития летального исхода у пациентов с ХСН [23, 24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пороговая концентрация вч-СРБ >3 мг/л ассоциируется с повышенным риском развития сначала скрытой, а затем и клинически выраженной хронической сердечной недостаточности. Отмечается прямая корреляция между тяжестью течения сердечно-сосудистой патологии (ФК ХСН) и уровнем вч-СРБ в плазме крови. Высокочувствительный С-реактивный белок может быть использован у пациентов с сердечной недостаточностью в качестве прогностического показателя течения, декомпенсации и летального исхода.