Pharmacogenetic predictors associated with reduced risk of secondary to enalapril cough

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) являются одними из передовых препаратов в составе клинических рекомендаций по оказанию медицинской помощи больным гипертонической болезнью (ГБ), ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в Российской Федерации [1, 2, 3].

Наиболее частой нежелательной реакцией (НР) у пациентов, которые получают терапию иАПФ, является сухой кашель, где согласно результатам проведенных ранее исследований, его частота составляет от 3,8 до 48 % [4]. Развитие иАПФ-ассоциированного кашля является основной причиной отмены препарата данной группы из медикаментозной терапии сердечно-сосудистых заболеваний [4].

В настоящее время изучение фармакогенетических маркеров для разработки персонализированного подхода при применении иАПФ ведется в двух направлениях – это поиск генетических маркеров, ассоциированных с развитием НР в виде сухого кашля, а также индетификация фармакогенетических предикторов, связанных с низким риском возникновения данной НР [5, 6, 7, 8, 9]. Ввиду крайне малого количества исследований в данной области является актуальной идентификация фармакогенетических предикторов, которые связаны с низким риском развития кашля на фоне приема иАПФ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Выявить фармакогенетические предикторы, которые ассоциированы со сниженным риском развития НР в виде сухого кашля на прием иАПФ, в частности эналаприла.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Было проведено обследование 663 пациентов с диагнозом «Первичная артериальная гипертония», принимающих эналаприл по данным амбулаторного приема с анализом амбулаторных карт. С учетом критериев включения и невключения в исследование вошло 217 пациентов. Из них 37 (17,05 %) мужчин, средний возраст которых составил (65,62 ± 8,64) года и 180 (82,95 %) женщин со средним возрастом (64,97 ± 8,11) года. Диапазон возраста больных составил от 42 до 78 лет, средний возраст (65,08 ± 8,18) года.

Диагноз ГБ был установлен на основании критериев Российских клинических рекомендаций [1].

Критерии включения: больные гипертонической болезнью 2–3-й стадии (ГБ), принимавшие эналаприл.

Критерии невключения: пациенты с пороками сердца, миокардитами, вторичными формами артериальной гипертонии, с перенесенной тромбоэмболией легочной артерии и инфекционными эндокардитом, с острым инфарктом миокарда и декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью, острым нарушением мозгового кровообращения, онкологическими заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких, бронхиальной астмой.

С учетом поставленной цели исследования, пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа (основная) – это группа, в которую вошли 104 (46,42 %) пациента без развития НР на фоне приема эналаприла; 2-я группа (контрольная) – это лица с возникновением кашля на фоне приема эналаприла в количестве 113 человек (50,45 %).

В группу 1 вошло 83 (79,8 %) женщины, средний возраст которых составил (65,2 ± 8,74) года, и 21 (20,2 %) мужчина, средний возраст (66,65 ± 7,32) года. В группу 2 вошло 97 (85,8 %) женщин и 16 (14,2 %) мужчин, у которых средний возраст составил (64,78 ± 7,56) и (64,25 ± 10,22) года соответственно.

Всем пациентам было проведено общеклиническое стандартное обследование, которое включало сбор жалоб, анамнез жизни и имеющихся заболеваний, физикальный осмотр, лабораторно-инструментальные методы обследования: общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, электрокардиограммы сердца (ЭКГ), эхокардиографии (ЭХО-КГ), суточного мониторирования артериального давления (СМАД), холтеровского мониторирования ЭКГ. Измерение «офисного» артериального давления (АД) проводилось аускультативным методом в положении сидя троекратно с интервалом в 1–2 минуты. Для выявления разницы АД между руками провели измерение на обеих руках.

Группы были сопоставимы по гендерно-возрастным характеристикам, уровню систолического и диастолического АД, стадии ГБ, продолжительности заболевания, доле пациентов с достигнутыми целевыми значениями АД, частоте встречаемости ишемической болезни сердца, наличию хронической сердечной недостаточности I–IIa стадии, гемодинамическим параметрам (показатели ЭХО-КГ и СМАД), основным показателям лабораторных методов исследования (общего анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи).

Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Данное исследование одобрено Локальным этическим комитетом медицинского института Мордовского государственного университета имени Н. П.Огарева (протокол № 9 1 от 23.12.2020 г.). Каждый участник исследования дал письменное информированное добровольное согласие на проведение обследования до включения в исследование.

Молекулярно-генетическое исследование. Всем участвовавшим в исследовании пациентам с целью изучения носительства полиморфизмов генов, вероятно ассоциированных со сниженным риском развития НР в виде кашля при приеме эналаприла, было проведено молекулярно-генетическое исследование.

С учетом данных специализированного ресурса PharmGKB, для проведения молекулярно-генетического исследования были отобраны следующие полиморфизмы генов-кандидатов: rs4149056 гена SLCO1B1 rs2306283 гена SLCO1B1, rs4459610 гена АСЕ, rs495828 гена ABO, rs8176746 гена ABO, rs1799722 гена BDKRB2, rs62151109 гена CLASP1.

Генотипирование. Материалом для генетического исследования послужила венозная кровь, собранная с помощью вакуумной системы VACUETTE® (GreinerBio-One, Автрия) в пробирки с ЭДТА (этилендиаминтетраацетат). Хранение цельной крови и выделенной ДНК осуществлено при температуре минус 80 градусов по Цельсию, транспортировка при –20 °С. Носительство выбранных полиморфизмов генов было определено методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time PCR) на приборе CFX96 TouchReal-Time PCR DetectionSystem (Bio-RadLaboratories, Inc., USA).

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов выполнена при помощи стандартного пакета прикладных программ Stat Soft Statistica 10.0.

Качественные показатели отражены в виде абсолютных величин (n) и процентных долей (%). Распределение частот генотипов исследованных фармакогенетических маркеров было проверено на соответствие уравнению Харди – Вайнберга. Для выявления различий при распределении частот изучаемых полиморфизмов между группами и оценки их статистической значимости использован критерий χ², а при малом количестве наблюдений рассчитан точный критерий Фишера. Для оценки уровня взаимосвязи между изучаемыми показателями проведен расчет отношения шансов (ОR) развития события с 95%-м доверительным интервалом (CI). Значимость выявленных различий и взаимосвязей во всех видах анализа была принята при уровне p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для группы обследованных без НР и группы лиц с развитием НР в виде кашля на фоне приема эналаприла, в зависимости от изучаемых полиморфизмов генов, была проведена проверка соотношения фактических частот генотипов с ожидаемыми согласно равновесию Харди – Вайнберга, где не было выявлено статистически значимых отклонений.

С учетом полученных данных, у пациентов обоих групп были применены мультипликативная и общая модель наследования, более подробно представленные в табл. 1, 2.

 

Таблица 1 Распределение частот аллелей изучаемых генов между основной и контрольной группой согласно мультипликативной модели наследования

Ген	Аллели	Группа 1 частоты (n = 104)	Группа 2 частоты (n = 113)	χ2/ p	OR
					знач.	95 % CI
SLCO1B1*5 rs4149056	С	0.216	0.221	0.02/0.9	0.97	0.62–1.53
	T	0.784	0.779		1.03	0.65–1.62
SLCO1B1 rs2306283	А	0.538	0.588	1.10/0,29	0.82	0.56–1.19
	G	0.462	0.412		1.23	0.84–1.79
ACE rs4459610	А	0.438	0.447	0.04/0.84	0.96	0.66–1.41
	Т	0.563	0.553		1.04	0.71–1.52
ABO rs495828	G	0.832	0.726	7.02/0.008	1.87	1.17–2.98
	Т	0.168	0.274		0.54	0.34–0.85
ABO rs8176746	G	0.865	0.770	6.57/0.01	1.92	1.16–3.18
	Т	0.135	0.230		0.52	0.31–0.86
BDKRB2rs1799722	С	0.481	0.540	1.51/0.22	0.79	0.54–1.15
	Т	0.519	0.460		1.27	0.87–1.85
CLASP1 rs62151109	C	0.962	0.978	0.99/0.32	0.57	0.18–1.76
	T	0.038	0.022		1.77	0.57–5.49

Примечание: OR – отношение шансов; CI – доверительный интервал; p – уровень значимости; χ² – тест Хи-квадрат Пирсона.

 

Таблица 2  Распределение частот генотипов и анализ отношения шансов изучаемых генов между основной и контрольной группой согласно общей модели наследования

Ген	Генотипы	Группа 1 (n = 104) N (%)	Группа 2 (n = 113) N (%)	χ2	p	OR
						значение	95 % CI
SLCO1B15 rs4149056	С/C	5 (4,8)	4(3,5)	–	0.740*	1.38	0.36–5.27
	C/T	35 (33,7)	42 (37,2)	0.292	0.589	0.86	0.49–1.50
	T/T	64 (61,5)	67 (59,3)	0.114	0.736	1.10	0.64–1.89
SLCO1B1 rs2306283	А/А	23 (22,1)	41 (36,3)	5.228	0.023	0.50	0.27–0.91
	А/G	66 (63,5)	51 (45,1)	7.322	0.007	2.11	1.22–3.64
	G/G	15 (14,4)	21 (18,6)	0.678	0.411	0.74	0.36–1.52
ACE rs4459610	А/А	21 (20,2)	28 (24,8)	0.652	0.420	0.77	0.40–1.46
	А/Т	49 (47,1)	45 (39,8)	1.173	0.279	1.35	0.79–2.31
	Т/Т	34 (32, 7)	40 (35,4)	0.176	0.675	0.89	0.51–1.56
ABO rs495828	G/G	69 (66,4)	57 (50,4)	5.625	0.018	1.94	1.12–3.35
	G/Т	35 (33,6)	50 (44,3)	2.551	0.111	0.64	0.37–1.11
	Т/Т	0	6 (5,3)	–	–**	–	–
ABO rs8176746	G/G	80 (76,9)	67 (59,3)	7.704	0.006	2.29	1.27–4.13
	G/Т	20 (19,2)	40 (35,4)	7.076	0.008	0.43	0.23–0.81
	Т/Т	4 (3,9)	6 (5,3)	–	0.750*	0.71	0.20–2.60
BDKRB2 rs1799722	С/С	20 (19,2)	28 (24,8)	0.968	0.326	0.72	0.38–1.38
	С/Т	60 (57,7)	66 (58,4)	0.011	0.916	0.97	0.57–1.67
	Т/Т	24 (23,1)	19 (16,8)	1.337	0.248	1.48	0.76–2.91
CLASP1 rs62151109	С/C	96 (92,3)	108 (95,6)	–	0.395*	0.56	0.18–1.76
	C/T	8 (7,7)	5 (4,4)	–	0.395*	1.80	0.57–5.69
	T/T	0	0	–	-**	–	–

Примечание: OR – отношение шансов; CI – доверительный интервал; p – уровень значимости; χ² – тест Хи-квадрат Пирсона; *р – value соответствует точному критерию Фишера; ** не рассчитано в связи с отсутствием событий в одной из групп.

 

При анализе распределения частот генотипов было выявлено, что в группе пациентов без развития НР на прием эналаприла достоверно чаще встречался генотип A/G гена SLCO1B1 rs2306283(χ² = 7.322, р = 0.007),генотип G/Gгена ABO rs495828(χ² = 5,625, р = 0.018), а также генотип G/G гена ABO rs8176746 (χ² = 7.704, р = 0.006), относительно группы пациентов с развитием кашля на фоне приема эналаприла. Также у пациентов, носителей генотипа A/G гена SLCO1B1 rs2306283, шанс развития НР в виде кашля на прием эналаприла был в 2,1 раза ниже (ОR = 2.11, 95 % CI = 1.22–3.64) относительно носителей генотипов A/Aи G/G. Носители генотипа G/G гена ABO rs495828 имели шанс развития НР в 1,9 раза ниже (ОR = 1,94, 95 % CI = 1.12–3.35), в отличие от носителей генотипов G/T и T/T. Пациенты, у которых был выявлен генотип G/G гена ABO rs8176746, имели шанс развития кашля на фоне приема эналаприла в 2,3 раза ниже относительно носителей генотипов G/Tи T/T (табл. 2).

Также был проведен субанализ ассоциации генотипов в объединенных группах (гетерозиготы + гомозиготы по полиморфизму против гомозигот без полиморфизма) с частотой развития кашля на фоне приема эналаприла (табл. 3).

Выявлено, что у носителей G/G+A/G по гену SLCO1B1 rs2306283 НР в виде кашля на фоне приема эналаприла наблюдалась в 2 раза реже по сравнению с пациентами, которые являлись носителями генотипа A/A (ОR = 2.01, 95 % CI = 1.10–3.66). В объединенной группе GG + GТ по гену ABO rs495828 шанс отсутствия развития кашля на фоне приема эналаприла составил 12,6, относительно пациентов, носителей ТТ, но 95 % СI не достиг статистической значимости для данного показателя (ОR = 12.64, 95 % CI = 0.70 – 227.17).

Таблица 3 Распределение частот в объединенных группах (гетерозиготы + гомозиготы по полиморфизму против гомозигот без полиморфизма) между основной и контрольной группой

Ген	Генотипы	Группа 1 (n = 104) частоты	Группа 2 (n = 113) частоты	χ2	p	OR
						значение	95 % CI
SLCO1B1*5rs4149056	С/C+C/T	0.385	0.407	0.11	0.74	0.91	0.53–1.57
	T/T	0.615	0.593			1.10	0.64–1.89
	Т/Т+C/T	0.952	0.965	0.22	0.64	0.73	0.19–2.78
	СС	0.048	0.035			1.38	0.36–5.27
SLCO1B1 rs2306283	А/А+А/G	0.856	0.814	0.68	0.41	1.35	0.66–2.79
	G/G	0.144	0.186			0.74	0.36–1.52
	G/G+А/G	0.779	0.637	5.23	0.02	2.01	1.10–3.66
	А/А	0.221	0.363			0.50	0.27–0.91
ACE rs4459610	А/А+А/Т	0.673	0.646	0.18	0.67	1.13	0.64–1.98
	Т/Т	0.327	0.354			0.89	0.51–1.56
	Т/Т+А/Т	0.798	0.752	0.65	0.42	1.30	0.69–2.47
	А/А	0.202	0.248			0.77	0.40–1.46
ABO rs495828	G/G+G/Т	1.000	0.947	5.68	0.02	12.64	0.70–227.17
	Т/Т	0.000	0.053			0.08	0.00–1.42
	Т/Т+G/Т	0.337	0.496	5.63	0.02	0.52	0.30–0.89
	G/G	0.663	0.504			1.94	1.12–3.35
ABO rs8176746	G/G+G/Т	0.962	0.947	0.26	0.61	1.40	0.38–5.11
	Т/Т	0.038	0.053			0.71	0.20–2.60
	Т/Т+G/Т	0.231	0.407	7.70	0.006	0.44	0.24–0.79
	G/G	0.769	0.593			2.29	1.27–4.13
BDKRB2 rs1799722	С/С+С/Т	0.769	0.832	1.34	0.25	0.67	0.34–1.32
	Т/Т	0.231	0.168			1.48	0.76–2.91
	Т/Т+C/T	0.808	0.752	0.97	0.33	1.38	0.72–2.65
	С/С	0.192	0.248			0.72	0.38–1.38
CLASP1 rs62151109	С/C+C/T	1.000	1.000	0.00	1	0.92	0.02–46.82
	T/T	0.000	0.000			1.09	0.02–55.24
	Т/Т+C/T	0.077	0.044	1.03	0.31	1.80	0.57–5.69
	С/С	0.923	0.956			0.56	0.18–1.76

Примечание: OR – отношение шансов; CI – доверительный интервал; p – уровень значимости; χ2 – тест Хи-квадрат Пирсона.

 

Проведенные ранее исследования продемонстрировали, что ген транспортера растворенных веществ 1B1 (SLCO1B1) посредством синтеза белка OATP1B1 отвечает за транспорт в печени лекарственных препаратов, в связи с чем оказывает влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов. Ранее в исследовании Jian-Quan Luo et al. была изучена связь между генетическим полиморфизмом генов SLCO1B15 rs4149056 и SLCO1B1 rs2306283 с кашлем, вызванным эналаприлом, в китайской популяции [5]. Результаты данного исследования показали, что у пациентов, носителей аллеля T по гену SLCO1B15 rs4149056, в 2 раза реже развивался кашель на фоне приема эналаприла, в свою очередь у пациентов, носителей генотипа ТТ, риск развития кашля был снижен относительно пациентов, имеющих генотип СС. В свою очередь генотип GG по гену SLCO1B1 rs2306283 был ассоциирован с низким риском развития кашля на фоне приема эналаприла. Выполненный в ходе проведенного нами исследования анализ распределения частот генотипов выявил статистически значимое влияние носительства генотипа AG гена SLCO1B1 rs2306283 на сниженный риск развития сухого кашля на фоне приема эналаприла. В случае с генетическим полиморфизмом гена SLCO1B15 rs4149056 ассоциации с низким риском развития кашля на фоне приема эналаприла выявлено не было.

Полиморфизм гена АСЕ rs4459610 в настоящеев время остается малоизученным. Ранее в исследовании Sergio Mas Herrero et al., при изучении гена АСЕ в позиции rs4459610, было выявлено, что пациенты с носительством аллеля А в 3 раза чаще встречались в группе контроля относительно пациентов с кашлем на фоне приема иАПФ, в связи с чем автором исследования было высказано предположение о защитных свойствах полиморфизма гена АСЕ rs4459610 от развития иАПФ-индуцированного кашля [6]. Наряду с этим, в нашем исследовании значимой ассоциации полиморфизма гена АСЕ в позиции rs4459610 с развитием НР на эналаприл в виде кашля выявлено не было.

Также имеются единичные сообщения о том, что полиморфизмы гена ABO тесно связаны с активностью АПФ и воспалением, которые играют важную роль в патогенетическом механизме индуцированного ингибитором АПФ кашля. Ранее, Luo и соавт. было проведено исследование, где была изучена ассоциация полиморфизмов гена АВО с эналаприл-индуцированным кашлем у китайских пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией [7]. Было выявлено, что пациенты, носители генотипа ТТ по гену АВО rs49585828, имели риск развития НР в виде кашля на прием эналаприла в 2,69 раза больше относительно пациентов, носителей генотипов GT и GG, которые имели низкий риск развития НР. Также авторами была выявлена взаимосвязь между генотипом ТТ по гену АВО rs8176746 и низким риском развития НР на прием эналаприла относительно генотипов TG и ТТ. Наряду с этим, в проведенном нами исследовании получены данные, что у пациентов носителей генотипа GG по генам АВО rs8176746 и АВО rs49585828 наблюдался более низкий риск развития НР в виде кашля при приеме эналаприла, в то время как в ранее проведенных исследованиях не было выявлено ассоциации данных полиморфизмов с низким риском развития НР. Дальнейшее изучение полиморфизмов гена ABO позволит более точно определить генотипы, обладающие возможными защитными свойствами в отношении развития кашля на фоне приема эналаприла.

Имеющиеся данные исследований, посвященных изучению влияния носительства полиморфных вариантов гена рецептора 2 к брадикинину BDKRB2 на возникновение иАПФ-ассоциированных НР, в настоящее время носят неоднозначный характер. Так, например, Shotaro Mukae и соавт. при изучении полиморфизма гена BDKRB2 rs1799722 выявили значимую ассоциацию носительства генотипа ТТ с иАПФ-индуцированным кашлем [8]. Однако в исследовании Sergio Mas Herrero и соавт. связи между указанным полиморфизмом и развитием иАПФ индуцированным кашлем выявлено не было [6]. В результате проведенного нами исследования, при анализе распределения частот полиморфизма гена BDKRB2 rs1799722, не было выявлено связи между носительством генотипов у пациентов и развитием НР в виде кашля.

Ген CLASP1 кодирует цитоплазматический линкер-ассоциированный белок 1, который функционирует как стабилизатор микротрубочек. Согласно имеющимся данным, микротрубочки стабилизируют и координируют движение ресничек эпителия дыхательных путей, отвечающих за работу мукоцилиарного транспорта. Ранее, Pär Hallberg и соавт. изучили взаимосвязь между полиморфизмами гена CLASP1 (rs62151109, rs62151096, rs62151095, rs80302665, rs62151111, rs116103984, rs114161971, rs116033006) и развитием кашля на фоне приема иАПФ, где все указанные полиморфизмы были ассоциированы с развитием данного НР [9]. Наибольшая связь была выявлена с полиморфизмом гена CLASP1 rs62151109, где носители генотипа СС имели высокий риск развития НР в виде кашля на прием иАПФ относительно носителей генотипа ТТ, ассоциированные с низким риском развития кашля. Проведенное нами исследование не выявило статистически значимой связи полиморфизма гена CLASP1 rs62151109 для сравниваемых групп.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При проведении сравнительного анализа распределения частот полиморфизмов rs4149056 гена SLCO1B1, rs4459610 гена АСЕ, rs1799722 гена BDKRB2 и rs62151109 гена CLASP1, не были выявлены различия между группами пациентов с отсутствием НР и наличием сухого кашля на фоне приема эналаприла.

В то же время была выявлена статистически значимая ассоциация между отсутствием НР и наличием у пациентов генотипа AG гена SLCO1B1 rs2306283, генотипа GG гена ABO rs8176746 и rs495828. Кроме того, выявлена взаимосвязь между носителями полиморфизма G/G+A/G по гену SLCO1B1 rs2306283 и отсутствием НР в виде кашля на фоне приема эналаприла. Дальнейшее изучение генетических полиморфизмов у пациентов, принимающих иАПФ позволит определить возможные предикторы, которые будут снижать риск развития иАПФ-индуцированного кашля.

 

Финансирование. Данная работа выполнена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тематика государственного задания: «Новые фармакогенетические биомаркеры безопасности фармакотерапии некоторых социально-значимых заболеваний» (ЕГИСУ НИОКТР №121110800062-6)

Funding. This work was carried out with the financial support of the Ministry of Health of the Russian Federation. The subject of the state assignment: "New pharmacogenetic biomarkers for the safety of pharmacotherapy of certain socially significant diseases"(EGISU R&D No.121110800062-6)

About the authors

Ivan V. Sychev

Ogarev National Research Mordovian State University

Author for correspondence.
Email: sychev_iv@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-0227-2651

Postgraduate student of the Department of Faculty Therapy

Russian Federation, Saransk

Natalia P. Denisenko

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: natalypilipenko3990@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B.E. Votchal, Deputy Director of the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Russian Federation, Moscow

Anastasia A. Kachanova

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: aakachanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3194-4410

Junior Researcher at the Department of Predictive and Predictive Biomarkers at the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Russian Federation, Moscow

Anna V. Lapshtaeva

Ogarev National Research Mordovian State University

Email: av_lapshtaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4828-2476

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Immunology, Microbiology and Virology with courses in Clinical Immunology and Allergology

Russian Federation, Saransk

Sherzod P. Abdullaev

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: abdullaevsp@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499

Candidate of Biological Sciences, Head of the Department of Molecular Medicine at the Scientific Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Russian Federation, Moscow

Lyudmila N. Goncharova

Ogarev National Research Mordovian State University

Email: glnsm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4324-9071

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Faculty Therapy

Russian Federation, Saransk

Karin B. Mirzaev

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: karin05doc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994

MD, Vice-Rector for Research and Innovation, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Russian Federation, Moscow

Dmitry A. Sychev

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: dmitry.alex.sychev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680

Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician, Rector, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files