Полиморфизм генов микросомальной эпоксидгидролазы, глутатион-S-трансфераз как предиктор эффективности фармакотерапии

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Полиморфизм генов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков, оказался в центре внимания исследователей в связи с персонификацией терапии различных заболеваний, включая злокачественные новообразования (ЗНО) [1]. Одним из динамичных и быстроразвивающихся направлений, способствующих развитию персонализированной медицины, является фармакогенетика, основанная на определении полиморфных вариантов генов и переносимости лекарственных веществ, развитии побочных эффектов, а также клиническом ответе на лечение [2]. Однако данный подход применяется в клинической практике терапии крайне ограниченно в связи с трудоемкостью, неопределенностью и затратностью процесса поиска. Несмотря на активный поиск генетических маркеров ответа на фармакотерапию, говорить о широком внедрении фармакогенетики пока рано.

Изучение полиморфизмов генов системы детоксикации ксенобиотиков является одним из перспективных направлений в развитии персонализированной медицины мультифакториальных заболеваний [3]. Система биотрансформации ксенобиотиков метаболизирует лекарственные препараты, а также эндогенные вещества, посредством превращения жирорастворимых соединений в полярные водорастворимые метаболиты [4, 5]. Данный процесс включает в себя несколько этапов: активация (фаза I), детоксикация (фаза II) и выведение веществ.

Функциональная активность белков системы биотрансформации находится в прямой зависимости от состояния соответствующего гена, и, в конечном итоге, состояние гена обуславливает эффективность фармакотерапии. Изменение активности этих ферментов, вызванных генетическими нарушениями, может приводить к снижению или повышению активности фермента, что ведет к изменению метаболизма лекарственного средства.

Известно, что при некоторых полиморфных вариантах гена CYP2D6 снижается эффективность тамоксифена [6], а полиморфизмы генов DPYD, при назначении фторпиримидинов и UGT1A1 при применении иринотекана, ассоциированы с более высокой токсичностью и требуют редукции дозы. Однако, согласно клиническим рекомендациям, определение мутаций этих генов хотя и возможно, но в рутинной практике не рекомендуется [7] .

Микросомальная эпоксидгидролаза (МЭГ, EPHX1) – фермент I фазы системы биотрансформации ксенобиотиков, участвующий в метаболизме ксенобиотиков, в том числе лекарственных веществ, превращая гидрофобные эпоксиды в гидрофильные диолы, посредством реакции гидратации [8, 9].

Ряд авторов связывали развитие химиорезистентности с гиперэкспрессией гена EPHX1. У пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) развивалась химиорезистентность к акларубицину и митоксантрону вследствие увеличения экспрессии белка EPHX1, а также белков CYP1A1 и Bcl-2 [8]. Ikeda и соавт. выявили, что у клеточной линии немелкоклеточного рака легких (РЛ), устойчивой к гемцитабину, также был более высокий уровень МЭГ [10]. В то же время протеомный анализ in vitro на клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы и резистентных клетках к фторурацилу (5 FU) показал, что снижение экспрессии гена EPHX1 приводит к уменьшению химиорезистентности гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [11].

Ферменты II фазы биотрансформации ксено-биотиков-глутатион-S-трансферазы (GST) участвуют в антиоксидантной защите, процессах детоксикации экзогенных и эндогенных соединений путем конъюгации глутатиона с электрофильными субстратами, предотвращая повреждения клетки реактивными метаболитами [12].

Доказано, что циклофосфамид, используемый при лечении солидных и гематологических новообразований, является пролекарством, который посредством метаболических преобразований превращается в активные формы фосфорамидного иприта через 4-гидроксициклофосфамид (4-ОН-ЦФ) [13]. Промежуточный продукт реакции 4-ОН-ЦФ нарушает репликацию ДНК наряду с образованием различных неактивных и токсичных метаболитов. В результате обратимой дегидратации образуется иминоциклофосфамид, который превращается в нетоксичный 4-глутатионилциклофосфамид посредством реакции конъюгации с глутатионом при участии ферментов семейства GST. Промежуточные продукты метаболизма циклофосфамида могут оказывать дополнительное токсическое воздействие на клетки, как злокачественные, так и нормальные, что может приводить как к лучшей выживаемости, так и повышению токсичности препаратов [14].

На момент написания статьи не существовало единого мнения о влиянии полиморфизмов генов GST на эффективность лекарственной терапии. Ряд исследователей отмечает, что при наличии делеции генов семейства GST у пациентов, получавших химиотерапию (ХТ), выживаемость выше. В исследовании на китайской популяции влияния полиморфизмов генов семейства GST на выживаемость при лечении ГЦР было обнаружено, что у пациентов с делецией гена GSTM1 (GSTM1-0, «нулевой» генотип) выживаемость лучше по сравнению с «диким» типом (GSTM1-1) [15]. Аналогичные данные получили Beeghly и соавт., обнаружив, что у больных раком яичника (РЯ) с генотипом GSTM1-0 при проведении ХТ снижен риск прогрессирования заболевания. У пациентов с генотипом GSTM1-0 и с полиморфизмом гена GSTP1 Ile/Val (гетерозигота) или Val/Val (мутация) риск прогрессирования также снижался по сравнению с пациентами с нормальным генотипом. Авторы сделали вывод, что снижение функции ферментов GST может улучшить выживаемость при РЯ после адъювантной ХТ [16].

Как показали исследования Ambrosone и соавт., у больных раком молочной железы (РМЖ) при наличии «нулевых» генотипов GSTM1 и GSTT1 снижался риск смерти и риск развития рецидива заболевания. Следует отметить, что вариабельность активности ферментов, предотвращающих реактивное оксидативное повреждение, вызванное лекарственной терапией, могло оказывать влияние на общую выживаемость (ОВ) и рецидив заболевания [17]. Bering и соавт. проанализировали влияние GST на апоптоз клеток лимфомы Ходжкина (ЛХ) и воздействие ингибитора ферментов GST (этакриновой кислоты) на выживаемость клеток ЛХ in vitro. В результате была обнаружена более высокая экспрессия изоформ GST в химиорезистентных клетках ЛХ, вследствие чего GST могут способствовать химиорезистентности клеток ЛХ. Инкубация экспрессирующих GST химиорезистентных клеток ЛХ с этакриновой кислотой значительно усиливала активность цисплатина в отношении этих клеток. Авторы сделали предположение о возможном сочетанном химиотерапевтическом лечении с ингибиторами GST [18].

Анализируя связь между выживаемостью пациентов с ЗНО и сверхэксперссией GST, Singh и соавт. выявили, что повышенная экспрессия генов GSTM1 и GSTP1 снижала выживаемость больных с различными видами рака при проведении ХТ [19].

Противоположные результаты были получены при ХТ колоректального рака (КРР). Выживаемость пациентов, получающих адъювантную и паллиативную ХТ, была значительно снижена с одной копией гена GSTM1 (гетерозигота) и незначительно у пациентов с «нулевым» генотипом по сравнению с носителями двух копий генов. Вместе с тем полиморфизмы GSTP1 и GSTT1 в этом же исследовании не оказывали влияния на выживаемость [20]. В другом исследовании при изучении выживаемости пациентов с КРР, получавших ХТ 5-фторурацилом/оксалиплатином, было отмечено, что полиморфизмы генов GSTT1 и GSTM1 не оказывали статистически значимого влияния на клинический ответ и выживаемость пациентов. Однако была выявлена ассоциация между полиморфизмом GSTP1 Ile105Val и лучшей выживаемостью пациентов. Авторы предполагают, что это связано с низкой экспрессией GSTT1 и GSTM1 и высокой GSTP1 в КРР [21].

Вместе с тем интересные данные были получены для GSTM1 Csejtei и соавт. при лечении КРР. Было выявлено, что выживаемость у пациентов с КРР при GSTM1-0 ниже, чем GSTM1-1, однако основное влияние на выживаемость оказывала стадия заболевания, и чем выше стадия, тем хуже прогноз. Авторы исследования делают справедливый вывод, что исследуемые полиморфизмы влияют на безрецидивную выживаемость (БРВ), однако более сильным влиянием обладает стадия заболевания. То есть GSTM1 имеет шанс успешно использоваться при планировании персонализированной терапию у больных со сходными стадиями [22].

С другой стороны, ряд авторов отмечает обратную закономерность, которая проявилась в ухудшении выживаемости у пациентов с наличием делеции генов GST при проведении ХТ. Так, Andrade и соавт., изучив влияние полиморфизмов гена GSTT1 у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом, установили, что выживаемость при наличии делеции гена хуже, чем при нормальном варианте. Так, при наличии делеции она составляла 48,2 %, а при «диком» типе 80,5 %. Авторы считают, что «нулевой» генотип GSTT1, приводящий к сниженной ферментативной активности, связан с более слабым ответом на терапию [23]. Изучая влияние полиморфизмов генов GST на выживаемость при раке желудка, Wang и соавт. пришли к выводу, что делетированные варианты генов GSTT1, GSTM1 связаны с повышенным риском летальных исходов, по-видимому, из-за нарушения способности детоксикации оксалиплатина. В то же время противоречивые результаты исследования они связывают с различными факторами риска в разных этнических группах [24]. Другие исследователи считают, что GSTM1-0 связан с худшей выживаемостью по сравнению с нормальным генотипом у пациентов с РЛ. Риск летальных исходов в данной группе при наличии делеции гена GSTM1 повышался в 1,36 раза. Связи между полиморфными вариантами GSTT1 и GSTP1 как в общей группе больных, так и получавших ХТ выявлено не было [25].

Вместе с тем существует мнение, что полиморфизм генов GSTM1 и GSTT1 не оказывает какого-либо влияния на выживаемость пациентов. Моисеев и соавт. обнаружили отсутствие влияния полиморфизмов генов GSTT1, GSTM1, GSTA1 на БРВ у больных РЯ, получавших ХТ циклофосфамидом и цисплатином [26]. Аналогичные данные приводит Nasr и соавт., в результате обследования 50 пациентов с острым миелоидным лейкозом не было обнаружено корреляции между полиморфными вариантами генов GSTT1 и GSTM1 с ОВ и БРВ. Следует отметить небольшой период наблюдения 18 мес. Однако при наличии мутантного аллеля GSTP*105 Val ОВ и БРВ была значительно лучше по сравнению с нормальным генотипом [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Противоречивость данных о влиянии полиморфизмов генов EPHX1 и семейства GST на эффективность лекарственной терапии не позволяют им в настоящее время быть надежными прогностическими маркерами, однако дальнейшая разработка этого вопроса позволит увеличить эффективность фармакотерапии и уменьшить число нежелательных явлений.

Таким образом, при анализе литературы нами не получено однозначного ответа о влиянии активности генов GSTM1, GSTT1, EPHX1 на эффективность химиотерапии. Поскольку этот вопрос представляет клинический интерес и отсутствует единое мнение, то актуальность проблемы несомненна, а исследования в этой области имеют ценность.

 

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Изабелла Самсоновна Гулян

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: isabella.g@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7072-1688

ассистент института хирургии, врач-онколог МК ДВФУ

Россия, 690002, Владивосток

Екатерина Валерьевна Елисеева

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Email: eliseeva@tgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6126-1253

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии, проректор

Россия, 690002, Владивосток

Владимир Иосифович Апанасевич

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Email: oncolog2222@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0808-5283

доктор медицинских наук, профессор института хирургии

Россия, 690002, Владивосток

Грант Самсонович Гулян

Дальневосточный федеральный университет

Email: guliang@mail.ru

кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии

Россия, Владивосток

Список литературы

Дополнительные файлы