Effects of a new GABA derivative with anxiolytic and antidepressant actions on sexual behavior, fertility, and the development of products of conception

Elena B. Lavrova; Лаврова Елена Борисовна; Elena A. Kuzubova; Кузубова Елена Александровна; Lyubov I. Bugaeva; Бугаева Любовь Ивановна; Ivan N. Tyurenkov; Тюренков Иван Николаевич; Mikhail V. Maltsev; Мальцев Михаил Васильевич; Alexander V. Kuzubov; Кузубов Александр Васильевич

doi:10.19163/1994-9480-2024-21-4-125-129

Effects of a new GABA derivative with anxiolytic and antidepressant actions on sexual behavior, fertility, and the development of products of conception

Authors: Lavrova E.B.¹, Kuzubova E.A.¹, Bugaeva L.I.¹, Tyurenkov I.N.¹, Maltsev M.V.¹, Kuzubov A.V.¹
Affiliations:
1. Volgograd State Medical University
Issue: Vol 21, No 4 (2024)
Pages: 125-129
Section: Original Researches
URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/646462
DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2024-21-4-125-129
ID: 646462

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

In experiments on adult rats, females studied the effect of a new derivative of GABA – citrocard (citrate of 4-amino-3-phenylbutanoic acid) on sexual behavior and fertility. Citrocard in doses of 50 mg/kg (experimentally proven therapeutic dose) and 700 mg/kg (dose exceeding the therapeutic 14 times) was administered intragastrically to female rats for 2 weeks. It was established that after the introduction of sexual behavior in rats of females receiving a citrocard at a dose of 50 mg/kg, the duration of sexual activity did not change relative to the control, but the ability to mate with males was clearly increased (“emotional” approaches and lordoses increased by 43,8 % (p < 0.01) and 30.4 % (p > 0.05)), respectively. In females treated with a citrocard at a dose of 700 mg/kg, the duration of sexual activity decreased slightly, but their receptive ability was higher than the control values (the number of lordoses indicating their readiness for mating increased by 17.4 % (p < 0,05). It was also revealed that when mating with intact males in rats of females previously treated with a citrocard 2-week course, fertility processes and fertility rates increased. Relative to control, in females of the experimental groups, the pregnancy index increased, by 4.8% (p > 0.05) and 33.3 % (p < 0.05), respectively, in doses and fertility, by 4.2% (p > 0 05) and 19.0% (p < 0.05), as well as their overall fetal death rates decreased, both preimplantation and postimplantation.

Keywords

GABA derivatives, antidepressant effect, generative function, female rats, estrous cycle, fertility and development of conception products

Full Text

В настоящее время является актуальным поиск новых высокоактивных и малотоксичных психотропных препаратов с широким диапазоном спектра фармакологического действия. В этой связи обращает на себя внимание новое производное ГАМК – цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты – цитрокард, у которого в экспериментах на крысах при внутрижелудочном введении в дозах 25 и 50 мг/кг, наряду с анксиолитической, выявляется наличие антидепрессантной и ноотропной активностей [1, 2]. Токсикологическими исследованиями у данного соединения была показана низкая токсичность [3], уровень его ЛД₅₀ при внутрижелудочном введении крысам составил более 3500 мг/кг, что позволяет соотнести исследуемый цитрокард в разряд малотоксичных [4].

Учитывая приведённые сведения и возможность последующего внедрения цитрокарда в клиническую практику в качестве анксиолитического и антидепрессантного средства, сочли целесообразным исследовать в экспериментах на крысах его влияние на отдельные аспекты генеративной функции.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучение возможного повреждающего влияния цитрокарда на половое поведение и способность к зачатию у крыс самок.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводились на 66 белых нелинейных половозрелых крысах самках массой 200–240 г, 3,5-месячного возраста, полученных из питомника лабораторных животных «Рапполово» (Ленинградской области) и прошедших двухнедельный карантин в виварии ВолгГМУ. При проведении исследований учитывались методические рекомендации «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [5]. Экспериментальное исследование и работа одобрена региональным исследовательским этическим комитетом Волгоградской области: протокол № 2034-2017 от 15.09.2017 г.

Перед началом проведения эксперимента было сформировано 3 группы крыс самок (по 22 особи в каждой): одна – контрольная и две опытные. Опытным группам крыс субстанцию вещества цитрокарда внутрижелудочно вводили в водном растворе в дозах 50 мг/кг (терапевтическая доза) [3] и 700 мг/кг (превышающую терапевтическую дозу в 14 раз). Контрольной группе крыс самок внутрижелудочно вводили растворитель цитрокарда дистиллированную воду в дозе 5 мл/кг. Курс введения цитрокарда, а также и дистиллированной воды составлял 2 недели, что приравнивается 3–4 эстральным циклам [5]. По окончании курса введения цитрокарда у крыс самок исследовали половое поведение, а также способность к оплодотворяемости и развитию продуктов зачатия. Половое поведение в паре с интактными самцами тестировали в установке «ПЗП» (площадка зоосоциальных предпочтений [6]) в течение 1 часа. Оценивали параметры процептивного полового поведения – латентный период (с) первого «эмоционального» подхода исследуемой крысы самки к интактному самцу крысы, количеству таких подходов и длительности половой активности (с) – и рецептивного полового поведения, в котором регистрировали количество лордозов у крыс самок, свидетельствующих о ее готовности к спариванию с самцами.

При исследовании способности самок к оплодотворяемости и развитию продуктов зачатия исследуемых крыс самок подсаживали к интактным самцам в соотношении 2:1 на 10 дней [5]. На 20-й день всех крыс самок подвергали эвтаназии (метод дислокации шейных позвонков) и некропсии [5]. На вскрытии у самок определяли наличие беременности и рассчитывали индекс беременности. У беременных крыс самок выделяли яичники и рога матки. В яичниках подсчитывали количество жёлтых тел. В рогах матки определяли количество плодов и их возраст (по которому судили о сроках зачатия), также подсчитывали количество резорбций и мест имплантаций, рассчитывали до- и послеимплантационную эмбриональную гибель [5]. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ: Microsoft Excel 2007, Statistica 6,0. О достоверности полученных изменений в опытных группах относительно контроля судили с помощью t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследования полового поведения у самок крыс, получавших цитрокард в дозе 50 мг/кг (1-я опытная группа), существенных различий с контролем не обнаружено (табл. 1) в таких параметрах процептивного полового поведения, как латентный период и длительность половой активности. При этом у самок в опытной группе выявлено статистически значимое увеличение количества «эмоциональных» подходов к самцу (на 43,8 %, p < 0,001) и незначимое количества лордозов (на 30,4 %, p > 0,05). В исследованиях на самках крыс, получавших цитрокард в дозе 700 мг/кг (2-я опытная группа) в процептивном половом поведении отмечено более, чем двукратное увеличение латентного периода первого «эмоционального подхода к самцу и снижение длительности половой активности на 9,5 % (p < 0,05). При этом количество «эмоциональных» подходов к интактным самцам у этих самок крыс несколько снижалось на 12,4% (p < 0,05), а количество лордозов, напротив, увеличивалось на 17,4% (p > 0,05).

Таким образом, из проведенных исследований можно предположить, что при двухнедельном введении крысам самкам цитрокард в дозе 50 мг/кг существенно не влияет на длительность их полового поведения, но при этом способствует умеренному активирующему влиянию на элементы спаривательного полового поведения – повышает у самок количество лордозов и количество эмоциональных подходов к самцам; цитрокард в дозе 700 мг/кг способствует снижению у крыс самок длительности полового поведения, но при этом также способствует и умеренной активации рецептивного полового поведения, что сказывалось на незначимом, но отчетливом возрастании лордозов у них. Зафиксированное повышение элементов рецептивного полового поведения у всех исследуемых крыс самок, получавших цитрокард, вероятно, может свидетельствовать об активирующем его влиянии на процессы спариваемости крыс.

Таблица 1

Влияние цитрокарда на половое поведение крыс самок

Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	Группы животных (n = 22)
Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	контрольная группа (дистиллированная вода, 10 мл/кг)	опытная группа-1 (цитрокард 50 мг/кг)	опытная группа-2 (цитрокард 700 мг/кг)
Латентный период половой активности (время, с)	24,00 ± 0,52	26,00 ± 1,03	56,00 ± 1,06**
Длительность половой активности (время, с)	841,00 ± 3,92	845,00 ± 12,43	761,00 ± 6,47**
Количество эмоциональных подходов к самцу	13,70 ± 0,21	19,70 ± 0,21**	12,00 ± 0,58*
Количество лордозов	2,30 ± 0,21	3,00 ± 0,37	2,70 ± 0,21

* Результаты статистически значимы относительно группы контроль при p < 0,05;

** результаты статистически значимы относительно группы контроль при p < 0,001.

Данное предположение нашло отражение в следующей серии исследований, в которой было обнаружено (табл. 2), что у 1-й опытной группы самок крыс, спаренных с интактными самцами крыс, индекс беременности и плодовитость статистически незначимо повышались на 4,8 % (p > 0,05) и 4,2 % (p > 0,05) соответственно. При этом доимплантационная гибель плодов у этих самок не различалась с данными контроля, а постимплантационная гибель плодов отчетливо снижалась на 30,0 % (p > 0,05). В исследованиях на 2-й опытной группе у самок, спаренных с интактными самцами крыс, выявлялось более отчетливое, чем в 1-й опытной группе, повышение индекса беременности – на 33,3 % (p < 0,05), относительно группы контрольных самок. При этом у этой группы опытных самок крыс отмечалось статистически значимое повышение плодовитости на 19,0 % (p < 0,05) и снижение общей эмбриональной гибели плодов, как до имплантации (на 63,4 %, p < 0,05), так и после имплантации (на 19,1 %, p > 0,05).

Из проведенных исследований можно заключить, что у самок крыс, получавших до спаривания с самцами цитрокард в дозах 50 и 700 мг/кг, улучшаются показатели оплодотворяемости и процессов зачатия, которые сказывались на повышении индекса беременности у самок и их плодовитости, а также и снижении общей эмбриональной гибели плодов, регистрируемых в период их антенатального развития.

Таблица 2

Влияние цитрокарда на процессы зачатия у самок, спаренных с интактными самцами

Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	Группы животных (n = 22)
Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	контрольная группа (дистиллированная вода, 10 мл/кг)	опытная группа 1 (цитрокард 50 мг/кг)	опытная группа 2 (цитрокард 700 мг/кг)
Индекс беременности (%)	75,00 ± 11,18	78,6 ± 10,1	100,0 ± 0,00
Возраст эмбриона (дни)	14,4 ± 0,5	13,10 ± 0,59	14,00 ± 0,65
Количество желтых тел	11,1 ± 0,4	11,70 ± 0,61	12,4 ± 0,5
Количество плодов	9,50 ± 0,57	9,90 ± 0,51	11,30 ± 0,49*
Количество резорбций	0,40 ± 0,18	0,6 ± 0,2	0,60 ± 0,26
Места имплантаций	9,90 ± 0,44	10,40 ± 0,48	11,90 ± 0,55*
Доимплантационная гибель, %	11,20 ± 2,34	10,70 ± 2,15	4,10 ± 1,57*
Постимплантационная гибель, %	4,20 ± 2,06	5,50 ± 1,93	5,00 ± 2,09

* Результаты статистически значимы относительно группы контроль при p < 0,05.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новое производное ГАМК цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты – цитрокард – при двухнедельном введении крысам самкам в дозах 50 и 700 мг/кг не оказывает повреждающего влияния на половое поведение и способность к зачатию у крыс самок.

В половом поведении у самок крыс, получавших цитрокард в дозах 50 и 700 мг/кг, длительность половой активности существенно не меняется, но при этом отчётливо повышаются элементы спаривательного поведения (возрастают эмоциональные подходы к самцам и количество лордозов).

Цитрокард в дозах 50 и 700 мг/кг при двухнедельном введении крысам самкам до спаривания с интактными самцами улучшает способность их к оплодотворяемости и развитию продуктов зачатия.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.