Choroideremia caused by a mutation in the CHM gene (clinical case)

全文:

Хороидеремия (CHM, OMIM303100) – редкое наследственное заболевание, передаваемое по сцепленному с Х-хромосомой типу, которое приводит к прогрессирующей дегенерации ретинального пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), фоторецепторов и хориокапилляров. Первые симптомы хороидеремии обычно проявляются в детстве, примерно с 4 лет, в виде никталопии (ночной слепоты), в то время как потеря периферического зрения часто развивается к 20 годам [1].

Данное заболевание встречается довольно редко, и его распространенность составляет примерно 1 случай на 50 000 мужчин. Женщины, как правило, являются бессимптомными носителями заболевания и редко испытывают клинические проявления. Хороидеремия вызывает постепенное ухудшение зрения из-за дегенерации сосудистой оболочки и сетчатки [2].

Причиной хороидеремии является мутация в гене CHM, который кодирует белок Rab escort protein 1 (REP1). Этот полипептид состоит из 653 аминокислот и играет ключевую роль во внутриклеточном транспорте в глазах человека. В норме REP1 обеспечивает правильное пренилирование Rab-белков, критически важных для внутриклеточного транспорта веществ. Мутации в REP1 приводят к дефициту пренилированных белков, что вторично вызывает прогрессирующую дегенерацию хориокапилляров, ПЭС и фоторецепторов. Интересно, что в экстраокулярных тканях наличие белка REP2 компенсирует отсутствие REP1, поэтому в других органах клинические проявления отсутствуют, а патологические изменения наблюдаются только на глазном дне.

Впервые хороидеремия была описана австрийским офтальмологом Людвигом Маутнером в 1872 г. Он сравнил глазное дно пациента с пустыней и назвал увиденную картину «Chorioideremie», что является комбинацией слов «chorioid» (сосудистая оболочка) и «erēmia» (отсутствие). Среди характерных проявлений заболевания выделяется офтальмоскопическая картина с бело-желтым глазным дном, вызванным выраженным истончением сетчатки и просвечиванием подлежащей склеры [2, 3].

За последние годы исследования по изучению хороидеремии значительно продвинулись, что позволило установить молекулярные механизмы заболевания и предложить потенциальные терапевтические подходы. Одним из перспективных методов лечения является генотерапия, направленная на восстановление функции гена CHM. Первые клинические испытания показали обнадеживающие результаты, открывая путь к возможному улучшению или стабилизации зрительных функций у пациентов с хороидеремией [4]. Важной задачей исследователей является также разработка методов ранней диагностики и предсказания темпов прогрессирования заболевания, что позволит оптимизировать стратегию лечения и поддержку пациентов на различных стадиях болезни.

Международные организации и фонды продолжают активно поддерживать исследования в этой области, стремясь улучшить качество жизни людей, страдающих хороидеремией, и приблизить моменты, когда эффективные способы лечения станут доступными для всех нуждающихся.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

На примере клинического случая оценить клинико-функциональные параметры органа зрения при наследственной дистрофии сосудистой оболочки глаза, известной как хороидеремия.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациент Х. 1992 г.р. обратился с жалобами на ухудшение зрения в сумерках. Впервые отметил снижение зрения обоих глаз около десяти лет назад. Первичный диагноз по месту жительства: OD – Миопия высокой степени, OS – Миопия высокой степени. Генеалогический анамнез пациента не отягощен: мать и отец здоровы, по отцовской линии у бабушки плохое зрение, обследована единственная сестра – клинических проявлений нет (рис. 1).

 

Рис. 1. Генеалогический анамнез пациента Х.: I – сестра, брат (пробанд), II – родители

 

Пациенту было проведено комплексное клинико-функциональное обследование, включающее визометрию, периметрию, авторефрактометрию, офтальмоскопию, фоторегистрацию глазного дна, исследование аутофлюоресценции глазного дна, оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной зоны, кератотопографию, электроретинографию. Выполнено полное экзомное секвенирование методом NGS с последующей консультацией офтальмогенетика Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Острота зрения: VOD = 0.04 sph (-) 5.0 D = 0.95; VOS = 0.02 sph (-) 6.25 D = 0.95. Тонометрия: OD – 10 мм рт. ст., OS – 10 мм рт. ст. Поля зрения концентрически сужены на левом глазу, на правом глазу – сужены в верхне-носовом сегменте (рис. 2). При осмотре переднего отрезка обоих глаз – без особенностей. Осмотр глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза: OU – диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, сосудистый пучок в центре, макулярная область не изменена, на фоне глазного дна имеет желтый цвет с коричневыми очагами на периферии. Ретинальные сосуды сужены, ход сосудов в норме. Хорошо просматриваются сосуды хороидеи в макулярной зоне.

 

Рис. 2. Результаты исследования полей зрения пациента Х. с помощью компьютерного периметра

 

Были проведены следующие исследования: фоторегистрация глазного дна с помощью фундус-камеры оптического когерентного томографа Mirante (рис. 3 а, б), исследование аутофлюоресценции глазного дна (рис. 3 в, г), ОКТ макулярной зоны (прибор DRI OCT Triton) (рис. 4 а, б). По данным ОКТ определялось отсутствие линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов в фовеа, что является важным структурным маркером дегенеративных изменений сетчатки, при этом наблюдалась сохранность фоторецепторов в зоне фовеа. Эти результаты согласовались с клинической картиной хороидеремии и свидетельствовали о выраженных дегенеративных изменениях в сетчатке и сосудистой оболочке глаза. Сохранность фоторецепторов в зоне фовеа объясняла относительно высокое сохранение центрального зрения, несмотря на общую дегенерацию сетчатки. Пациенту была выполнена электроретинография ERG OU стандарт (Tomey EP-1000): амплитуда и латентность «а» волны была снижена при максимальном и колбочковом ответе, что свидетельствовало о нарушении функции фоторецепторов в центре и на периферии.

 

Рис. 3. Результаты обследования пациента Х.: а, б – цветное изображение правого и левого глаза с помощью оптического когерентного томографа Mirante в режиме SLO color 163; в, г – изображение глазного дна в режиме аутофлюоресценции (Heidelberg Spectralis): выраженная гипоаутофлюоресценция с центральным остаточным участком сохранного пигментного эпителия с фестончатыми краями

 

Рис. 4. Оптическая когерентная томограмма (прибор DRI OCT Triton) макулярной области сетчатки пациента Х.: а, б – нарушение трехслойной структуры наружных слоев сетчатки на всем протяжении скана, включая субфовеальную зону, кистозный макулярный отек в средних и внутренних слоях сетчатки, полное истончение сосудистой оболочки, вследствие чего визуализируется прилежащая склера

 

На основании данных анамнеза и клинико-инструментального обследования был выставлен предварительный диагноз: хороидеремия. Для подтверждения диагноза было рекомендовано выполнение молекулярно-генетического исследования. Пациенту был проведен поиск патогенных вариантов, ассоциированных с наследственными заболеваниями сетчатки методом экзомного параллельного панельного секвенирования, в результате которого выявлен неописанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 4 гена CHM (chrX:85233878:T>TA, NM_000390.4:c.206dup), приводящий к сдвигу рамки считывания и появлению сайта преждевременной терминации трансляции NP_000381.1:p.(Ser70Lysfs*2), в гемизиготном состоянии. Выявленный вариант нуклеотидной последовательности не был ранее зарегистрирован в контрольных выборках gnomAD (The Genome Aggregation Database). Мутации в гене CHM в гемизиготном состоянии описаны у пациентов с хороидермией (Choroideremia OMIM:303100).

Пациент был заочно консультирован офтальмогенетиком ФГБНУ «МГНЦ», в результате выставлен окончательный диагноз: хороидеремия.

Основные клинико-функциональные признаки хороидеремии включают: прогрессивную потерю зрения, которая первоначально проявляется ночной слепотой (никталопией) и постепенной потерей периферического зрения; атрофию сетчатки и хороидеи, проявляющуюся постепенным уменьшением толщины сетчатки, изменением в структуре хороидеи; характерную картину гипоаутофлюоресценции с центральным остаточным островком сохранного пигментного эпителия с зубчатыми (фестончатыми) краями. Такое четкое отграничение областей атрофии также является отличительной особенностью по сравнению с пигментным ретинитом. В поздних стадиях заболевания может серьезно снижаться центральное зрение в связи с распространением очагов атрофии в макулярную и фовеолярную области. Электроретинограмма показывает снижение или отсутствие функционирования фоторецепторов. Данные генеалогического анамнеза также имеют важное значение: болеют только мужчины, так как хороидеремия имеет Х-сцепленный тип наследования [5, 6].

Определение и мониторинг этих факторов крайне важны для оценки эффективности и безопасности генной терапии в ходе клинического обследования, а проведение молекулярно-генетических исследований играет важную роль для планирования дальнейшего генетического лечения [3, 7].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Описан клинический случай редкой наследственной дистрофии сосудистой оболочки глаза – хороидеремия с мутацией в гене СНМ. Оценив клинико-функциональные параметры, мы выставили диагноз на основании данных офтальмоскопии, электроретинографии, ОКТ-признаков, исследования аутофлюоресценции глазного дна и верифицировали его после проведения молекулярно-генетического обследования. Хотя клиническая картина хороидеремии может быть достаточно характерной и позволяет поставить предварительный диагноз, выполнение генетического анализа остается важным этапом. Это связано с тем, что генетический анализ не только подтверждает диагноз, но и играет ключевую роль в планировании дальнейшей генной терапии, которая может стать перспективным методом лечения для пациентов с хороидеремией.

作者简介

Aleksandr Chuprov

Eye Microsurgery named after Academician S.N. Fyodorov

Email: nauka@ofmntk.ru
ORCID iD: 0000-0001-7011-4220

Orenburg branch, Doctor of Medical Sciences, Professor, Director

俄罗斯联邦, Orenburg

Ekaterina Pidodniy

Eye Microsurgery named after Academician S.N. Fyodorov

编辑信件的主要联系方式.
Email: kati-makulova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9945-3293

Orenburg branch, Head of diagnostics department

俄罗斯联邦, Orenburg

Liliya Oleynik

Eye Microsurgery named after Academician S.N. Fyodorov

Email: mmialiss@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-0719-3671

Orenburg branch, Ophthalmologist

俄罗斯联邦, Orenburg

参考

补充文件