Fibrosis as a key link in the morphogenesis of extragenital endometriosis

Full Text

Экстрагенитальный эндометриоз – относительно редкая патология, при которой эндометриоидные гетеротопии обнаруживаются за пределами органов половой системы. На его долю приходится 6–8 % от всех случаев эндометриодной болезни. Экстрагенитальный эндометриоз может быть единственной локализацией заболевания у одних женщин и сочетаться с наружным или внутренним генитальным эндометриозом у других. Среди экстрагенитальных поражений чаще встречается эндометриоз кишечника, органов мочевой системы, послеоперационных рубцов и торакальный эндометриоз [1].

Клиническая симптоматика экстрагенитального эндометриоза вариабельна и зависит, прежде всего, от его локализации, однако ведущим проявлением является выраженный болевой синдром, который возникает накануне и/или во время менструаций у женщин репродуктивного возраста, что в ряде случаев может имитировать различную хирургическую патологию. Так, при локализации эндометриоза в области передней брюшной стенки (мягкие ткани, послеоперационные рубцы, пупочное кольцо) он ошибочно может быть диагностирован как ущемленная грыжа за счет наличия болезненных, увеличивающихся в размерах плотноэластических узлов синюшно-фиолетового или коричневого оттенков, нередко кровоточащих накануне и во время менструации. Эндометриоз кишки чаще симулирует клиническую картину острого живота в виде кишечной непроходимости, вследствие чего дооперационная диагностика данной формы экстрагенитального эндометриоза крайне сложна [1].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить особенности и формы фиброза при экстрагенитальном эндометриозе различной локализации.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Выполнено морфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование 82 случаев экстрагенитального эндометриоза. При морфологическом исследовании операционного материала использовали обзорную окраску препаратов гематоксилином и эозином, для выявления коллагеновых волокон соединительной ткани препараты дополнительно окрашивали пикрофуксином по методу Ван Гизон. ИГХ-исследование выполняли по авидин-биотиновой методике с использованием кроличьих моноклональных антител к рецепторам трансформирующего фактора роста β-1 (TGF-β1), α-гладкомышечному актину (α-SMA) (Dako, Дания). Результаты положительной реакции оценивали в виде окрашивания различной степени выраженности, от нежно-желтого до коричневого. Морфометрическое исследование проводили с помощью системы анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse E400, компьютера на базе Intel Pentium 4 и программного обеспечения «Видеотест-Морфология 5.0» Анализ осуществляли при увеличении 200 и 400. Для количественной оценки экспрессии изученных маркеров подсчитывали площадь их положительного окрашивания.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди изученных наблюдений преобладал эндометриоз передней брюшной стенки (62,2 %), меньшее количество случаев было представлено поражением различных отделов кишечника (28 %), к редким локализациям относились легкие, промежность, паховые лимфатические узлы (9,8 %) (табл.).

 

Частота экстрагенитального эндометриоза различной локализации

Локализация		Абс. (%)
Передняя брюшная стенка, n = 51 (62,2 %)	Послеоперационный рубец	25 (30,4)
	Мягкие ткани	6 (7,3)
	Пупочное кольцо	11 (13,4)
	Сочетание эндометриоза рубца с генитальным эндометриозом	9 (10,9)
Кишечник n = 23 (28 %)	Тонкая кишка	4 (4,8)
	Толстая кишка	2 (2,4)
	Аппендикс	5 (6,0)
	Сочетанное поражение различных отделов кишечника	4 (4,8)
	Сочетание эндометриоза кишки с генитальным эндометриозом	8 (9,7)
Редкие локализации n = 8 (9,8 %)	Легкое	1 (1,2)
	Промежность	6 (7,3)
	Паховые лимфатические узлы	1 (1,2)

 

При гистологическом исследовании операционного материала во всех наблюдениях, независимо от органной локализации, патологический процесс характеризовался типовой для эндометриоза гистологической картиной: сочетанием желез, выстланных однорядным эпителием эндометриального типа с эндометриальной цитогенной стромой, вариабельной частотой кровоизлияний, отложением гемосидерина. Эндометриоидные гетеротопии имели преимущественно эпителиально-стромальное строение, очаги стромального эндометриоза встречались редко. В большинстве наблюдений эндометриоидные гетеротопии были множественными, размеры их варьировали от 1 до 2 полей зрения при луповом увеличении микроскопа. Эпителиальный и стромальный компоненты эндометриоидных гетеротопий характеризовались разнообразием морфофункциональных проявлений в виде пролиферации, секреции, кистозной трансформации желез с атрофией и/или десквамацией эпителия, подобно изменениям в эутопическом эндометрии в зависимости от фазы менструального цикла. Особенности и варианты морфофункциональных изменений в гетеротопиях зависели от органной локализации процесса. Для эндометриоза передней брюшной стенки характерной была выраженная тенденция к кистозной трансформации эндометриальных желез с атрофией и/или десквамацией эпителиальной выстилки. При поражении различных отделов кишечника в очагах эндометриоза обнаруживали преимущественно пролиферативные изменения в эпителиальном и стромальном компонентах гетеротопий. Независимо от органной локализации заболевания, в цитогенной строме очагов эндометриоза и в окружающих их тканях была обнаружена лимфо-макрофагальная инфильтрация различной степени выраженности, наибольшая − в местах отложения гемосидерина. В некоторых случаях выявлялась очаговая лимфо-макрофагальная инфильтрация по типу микроабсцессов. В таких инфильтратах встречались гигантские многоядерные клетки, присущие продуктивному воспалению и гранулемам инородных тел. Вокруг очагов эндометриоза и между ними было обнаружено разрастание «полей» соединительной ткани с большим количество коллагеновых волокон. Такая особенность в большей степени была присуща эндометриозу передней брюшной стенки, промежности и легкого (рис. 1, 2). При эндометриозе различных отделов кишечника площадь пролиферации соединительнотканных волокон вокруг гетеротопий была значительно меньше.

 

Рис. 1. Эндометриоз послеоперационного рубца. Окраска пикрофуксином по методу Ван-Гизон, ув. ×200

 

Рис. 2. Эндометриоз легкого. Окраска пикрофуксином по методу Ван-Гизон, ув. ×200

 

ИГХ-исследование выявило положительную экспрессию гладкомышечного актина в фокусах фиброза вокруг и между очагами экстрагенитального эндометриоза. Гладкомышечный актин экспрессировался в миофибробластах, концентрически расположенных вокруг эндометриоидных гетеротопий по типу «муфт» (рис. 3).

 

Рис. 3. Экспрессия α-SMA при эндомет-риозе послеоперационного рубца. ИГХ, ув. ×200

 

Очаговая экспрессия α-SMA была обнаружена в цитогенной строме очагов экстрагенитального эндометриоза в концентрических пролифератах миофибробластов по типу микроскопических лейомиом. В мышечном слое кишки наблюдалась положительная экспрессия α-SMA, которая повторяла ход мышечных волокон, деформируя стенку кишки в местах локализации очагов эндометриоза (рис. 4).

 

Рис. 4. Экспрессия α-SMA при эндометриозе толстой кишки. ИГХ, ув. ×200

 

В цитогенной строме эндометриоидных гетеротопий и в соединительно тканных пролифератах была обнаружена положительная экспрессия трансформирующего фактора роста β-1. Площадь его экспрессии варьировала в разных наблюдениях от 10 до 15 % для цитогенной стромы и от 15 до 25 % для перифокально расположенных полей соединительной ткани (рис. 5).

 

Рис. 5. Экспрессия TGF-β1, эндометриоз послеоперационного рубца. ИГХ, ув. ×200

 

Не вызывает сомнений, что в генезе эндометриоидной болезни лежит воспалительная реакция, однако в настоящее время нет достоверных данных, подтверждающих ее значение как первоначального стимула для развития эндометриоза, ведь сам воспалительный процесс может быть и следствием прогрессирования заболевания у женщин с уже имеющейся иммунологической дисфункцией. В литературе имеются данные о наличии провоспалительного характера перитонеального микроокружения, которое само по себе может вызвать воспалительную реакцию [2].

Активная миграция клеток лимфо-макрофагального ряда, миофибробластов в очаг воспаления способствует секреции различных факторов роста, которые, в свою очередь, являются стимулами для запуска каскада реакций и развития фиброза как ответной реакции организма на повреждение тканей. Фиброз в данном случае направлен на отграничение от окружающих тканей очага эндометриоза, его инкапсулирование с целью предупреждения прогрессирования заболевания. Одним из главных индукторов фиброза является TGF-β1, который в высоких титрах определяется у женщин в перитонеальной жидкости, сыворотке крови, брюшине и в эутопическом эндометрии [3]. TGF-β1 продуцируется преимущественно макрофагами, эндотелиальными клетками и тромбоцитами и осуществляет при этом процессы регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, участвует в ангиогенезе, оказывает влияние на иммунный ответ [4, 5].

Миофибробласты представляют собой активированные повреждением клетки, основная функция которых заключается в регенерации внеклеточного матрикса [3]. Активацию миофибробластов связывают с действием TGF-β1 на фибробласты, что приводит к экспрессии α-SMA, который в настоящее время является основным маркером миофибробластов [6]. Кроме того, клетками-предшественниками миофибробластов могут являться мезотелиальные клетки брюшины, которые претерпевают мезотелиально-мезенхимальный переход под действием TGF-β1. В результате активированные клетки приобретают способность к миграции и накоплению коллагеновых волокон, то есть способствуют фиброзу [7].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам нашего исследования при экстрагенитальном эндометриозе, независимо от его органной локализации, была обнаружена экспрессия TGF-β1, являющегося инициатором последующей пролиферации миофибробластов, по сути закономерного защитного регенераторного процесса в поврежденном органе или ткани, направленного на отграничение очага воспаления. Таким образом, фиброз является неотъемлемым компонентом морфогенеза эндометриоидных гетеротопий. Степень его выраженности, по-видимому, зависит от длительности существования очагов эндометриоза. Большая площадь полей соединительной ткани и выраженная тенденция к кистозной трансформации желез с атрофией и/или десквамацией эпителия свидетельствует о более длительном существовании в пораженных тканях очагов эндометриоза передней брюшной стенки и легкого, по сравнению с эндометриозом различных отделов кишечника. Клинические проявления экстрагенитального эндометриоза в виде выраженного болевого синдрома, вероятно, связаны с деформацией органов и тканей, сдавлением нервных окончаний вследствие процессов фиброзирования. Деформация стенки кишки при эндометриозе вследствие фиброза является причиной развития клиники острой кишечной непроходимости. В комплексной терапии эндометриоза могут иметь значение препараты, обладающие противовоспалительным действием, направленным на предотвращение процессов фиброзирования и склероза, которые являются закономерной внутренней ранозаживляющей реакцией на повреждение ткани при хроническом воспалении.

About the authors

Victoria A. Pechenikova

I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University

Email: p-vikka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5322-708X

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasia D. Korchinskaya

I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University

Email: dr.ramzaeva@mail.ru

student of the Faculty of Medicine

Russian Federation, Saint Petersburg

Nicole N. Petrovskaya

I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University

Author for correspondence.
Email: dr.ramzaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6849-5335

Obstetrician-gynecologist of the Department of Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files