Effectiveness and safety of olokizumab and levilimab in patients with COVID-19 in 2022: a cohort study

Full Text

Моноклональные антитела к интерлейкинам и их рецепторам в 2003 г. вошли в клиническую практику для лечения ревматологических заболеваний, а с 2020 г. используются в качестве патогенетической иммуносупрессивной терапии COVID-19 [1]. Тоцилизумаб, антагонист рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6), первый из группы генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) вошел в международные и отечественные клинические рекомендации по ведению больных с новой коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2 [2]. В 2020 г. два отечественных препарата олокизумаб «Илсира» и левилимаб «Артлегиа» были зарегестрированы для применения на территории РФ и, в условиях пандемии новой инфекции, стали использоваться в качестве альтернативы зарубежным препаратам (Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Версия 7 от 3.06.20 – Версия 18 от 26.10.21). Левилимаб, как и оригинальный препарат тоцилизумаб, представляет собой моноклональное антитело, блокирующее растворимые и мембранные рецепторы к ИЛ-6, в то время как олокизумаб блокирует циркулирующий ИЛ-6 [1]. Эффективность и безопасность отечественных биоаналогов, прошедших ускоренную процедуру регистрации, в условиях реальной клинической практики является недостаточно изученной. Данные и доказательства реальной клинической практики являются одним из ключевых моментов новой парадигмы в клинической фармакологии – фармакологистики, и должны приниматься во внимание при составлении клинических рекомендаций и протоколов ведения больных [3].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить эффективность и безопасность применения олокизумаба и левилимаба в инфекционном стационаре Волгоградской области в 2022 г.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено одноцентровое наблюдательное когортное исследование применения ГИБП у пациентов с COVID-19. В 2022 г. в инфекционном стационаре Волгоградской области было пролечено 1 016 больных COVID-19, из них умерло в стационаре 96 (9,4 %). Для анализа отбирали медицинские карты всех пациентов, которым назначались ГИБП в 2022 г. У всех пациентов было оформлено подписанное информированное согласие на применение генно-инженерных биологических препаратов и на использование персональных данных в научных целях. В изучаемом стационаре в 2022 г. ГИБП левилимаб и олокизумаб вводили 17,9 % пациентам (182/1016) (табл. 1), другие моноклональные антитела не использовались.

 

Таблица 1

Исходная характеристика пациентов, получавших ГИБП в 2022 г.

Препарат/характеристика	Левилимаб (n = 59)	Олокизумаб (n = 115)	Олокизумаб + левилимаб (n = 8)
Средний возраст, лет М ± σ	71,7 ± 11,0	70,7 ± 9,6	57,4 ± 11,8
Мужчин/женщин, чел. ( %)	26/33 (44/56)	46/69 (40/60)	3/5 (38/62)
Койко-день, сут. Ме [25‰; 75‰]	11 [8; 15]	12 [8; 16]	16,5 [12; 21, 5]
Степень тяжести COVID-19 лёгкая/средняя/тяжёлая/крайне тяжёлая, чел. (%)	7/28/24/0 (12/47/41/0)	5/59/46/5 (4/51/40/4)	1/4/3/0 (13/50/38/0)
Время введения на момент госпитализации, сут. Ме [25‰; 75‰]	3 [3; 5]	3 [2; 5]	3 [2; 5] и 6 [5;8]
Сопутствующая этиотропная и патогенетическая терапия
Фавипиравир / ремдесивир / интерферон альфа / умифеновир, чел. ( %)	19/29/2/2 (32/49/3/3)	32/61/0/0 (28/53/0/0)	2/5/1/0 (25/63/13/0)
Кортикостероиды, чел. (%)	54 (92)	110 (96)	7 (88)
Циклофосфамид, чел. (%)	0 (0)	1 (9)	1 (13)
Антикоагулянты, чел. (%)	58 (96)	111 (97)	8 (100)
Антибактериальные препараты, чел. (%)	37 (63)	50 (43)	6 (75)
Сопутствующие заболевания и состояния
Гипертоническая болезнь / стенокардия / инфаркт миокарда / фибрилляция предсердий / инсульт в анамнезе, чел. ( %)	48/12/9/12/8 (81/20/15/20/14)	100/23/15/21/9 (87/20/13/18/8)	4/1/0/0/0 (50/13/0/0/0)
Сахарный диабет / онкология/ беременность, чел. (%)	20/3/1 (34/5/2)	30/11/0 (26/10/0)	4/1/1 (50/13/13)

Примечание: М – среднее значение, σ – среднеквадратичное отклонение, Ме – медиана, 25‰ и 75‰ – 25-й и 75-й перцентили.

 

Левилимаб однократно в дозе 324 мг получали 58 пациентов, еще одному вводили левилимаб по 324 мг дважды с интервалом в 24 ч, и 4 пациента получали левилимаб в дозе 324 мг однократно и олокизумаб 64 мг на 3-и сутки после введения левилимаба. Олокизумаб однократно в дозе 64 мг получали 115 пациентов, еще 4 пациентам после введения олокизумаба в дозе 64 мг, в связи с отсутствием эффекта, через 2 суток (2 пациента) и 4 суток (2 пациента) вводили левилимаб 324 мг подкожно. Для расчета отношения шансов (ОШ) и 95%-го доверительного интервала (ДИ) было сформировано две группы. Первая группа включала 63 пациента, из них 94 % получали только левилимаб, а 6 % вводили олокизумаб после левилимаба. Во второй группе (119 человек) первым препаратом вводили олокизумаб и в последующем в 3 % случаев вводили левилимаб. Для оценки эффективности терапии определяли 7-, 14-, 28-дневную летальность, 7-, 14-, 28-дневное улучшение, потребность во введении второго ГИБП/пульс-терапии кортикостероидами/циклофосфамидом после первого введенного препарата моноклональных антител. Безопасность терапии оценивали по наличию информации о развитии нежелательной реакции (НР) в медицинской карте, появлению признаков бактериальной инфекции и сепсиса (клинические данные, общий анализ крови, прокальцитонин), поражения печени (повышение активности АЛТ, АСТ > 2 раз от исходного, повышение билирубина) после введения изучаемых препаратов. Отношение шансов развития НР рассчитывали только для пациентов, имеющих данные в медицинских картах, позволяющие судить о развитии бактериальной инфекции или поражения печени. Отдаленные результаты применения препаратов и исходов заболевания пациентов после выписки или перевода в другое лечебное учреждение оценивалось с помощью федерального регистра лиц, больных СOVID-19¹.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 182 пациентов в изучаемом стационаре после введения левилимаба или олокизумаба умерло 33 (18 %), выписано 136 (74 %) и переведено в другие лечебные учреждения 13 (7 %). Среди выписанных и переведенных пациентов умерло 3 человека: на 28-й день после введение левилимаба, 30-й день после введения олокизумаба и 58-й день после введения олокизумаба в изучаемом стационаре и на 6-й день после введения левилимаба в другом лечебном учреждении. По данным федерального регистра лиц, больных СOVID-19, выздоровело без последующих случаев амбулаторного или стационарного лечения в 2022 г. и первой половине 2023 г. 146 (80 %) человек.

В течение первых 7 суток умерло 12 и 14 пациентов, получивших левилимаб в качестве первого ГИБП и олокизумаб соответственно. После введения левилимаба еще 1 пациент умер на 28-е сутки, и 28-дневная летальность в группе левилимаба составила 20,6 % (13/63). После введения олокизумаба 4 пациента умерло на 8–14-е сутки и 3 пациента на 15–28-е сутки, 28-дневная летальность в этой группе была ниже – 17,6 % (21/119). Отсутствие улучшения после первый дозы ГИБП у пациентов группы левилимаба чаще требовало введения другого препарата или пульс-терапии кортикостероидами/циклофосфамидом по сравнению с пациентами группы олокизумаба. Улучшение состояния, позволившего выписать на амбулаторное лечение или реабилитацию в другое лечебное учреждение, наступало быстрее у пациентов, получающих олокизумаб в качестве первого введенного ГИБП (табл. 2).

 

Таблица 2

Сравнительная эффективность левилимаба и олокизумаба у пациентов с COVID-19 в 2022 г.

Показатель	Левилимаб (n = 63), исход есть/нет	Олокизумаб (n = 119), исход есть/нет	ОШ, 95 %ДИ	р
7-дневная летальность, чел. (%)	12/51 (19)	14/105 (12)	1,765 [0, 761–4, 090]	0,093
14-дневная летальность, чел. (%)	12/51 (19)	18/101 (15)	1,320 [0, 591–2, 951]	0,249
28-дневная летальность, чел. (%)	13/50 (21)	21/98 (18)	1,21 [0, 561–2, 623]	0,312
Потребность во введении второго ГИБП /пульс-терапии кортикостероидами / циклофосфамидом, чел. (%)	10/53 (16)	11/108 (9)	1,852 [0, 740–4, 636]	0,093
7-дневное улучшение, чел. (%)	18/45 (29)	44/75 (37)	0,682 [0, 352–1, 321]	0,128
14-дневное улучшение, чел. (%)	43/20 (68)	85/34 (71)	0,86 [0, 443–1, 669]	0,328
28-дневное улучшением, чел. (%)	50/13 (79)	100/19 (84)	0,73 [0, 334–1, 599]	0,216

 

Наиболее частыми НР при введении олокизумаба и левилимаба, по данным отчетов о безопасности², являются инфекции и повышение активности печёночных ферментов. Также при введении ГИБП следует опасаться развития реакций гиперчувствительности [1]. Ни в одной из изучаемых медицинских карт не было карты-извещения о развитии реакций гиперчувствительности на вводимый ГИБП. Не у всех пациентов после применения олокизумаба и левилимаба можно было оценить развитие бактериальной инфекции/сепсиса и поражения печени по данным медицинской карты, что в большинстве случаев было связано с коротким сроком наблюдения. Результаты общего анализа крови через 1–2 суток и позже после введения ГИБП были доступны в 93 % (169/182) медицинских карт, прокальцитонина в 23 % (42/182), печеночных проб в 90 % (163/182). Среди пациентов, у которых необходимая информация присутствовала, шанс обнаружения повышения лейкоцитов >12 × 10⁹/л и признаков бактериальной инфекции/сепсиса по совокупным данным (лейкоциты, прокальцитонин, данные аутопсии) был достоверно выше в 3 и 2,7 раза у пациентов, получавших левилимаб по сравнению с олокизумабом (табл. 3). У трети пациентов, получающих ГИБП, отмечено повышение активности печеночных ферментов, соответствующее поражению печени легкой степени тяжести в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава РФ «Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых» 2024 г^..³

 

Таблица 3

Сравнительная безопасность левилимаба и олокизумаба у пациентов с COVID-19 в 2022 г.

Показатель	Левилимаб, есть/нет	Олокизумаб, есть/нет	ОШ, 95 %ДИ	р
Признаки бактериальной пневмонии / сепсиса по данным аутопсии, чел. (%)	3/9 (25)	4/18 (18)	1,5 [0, 275–8, 189]	0,319
Повышение лейкоцитов после введения препарата > 12 × 109/л, чел. ( %)	36/25 (59)	35/73 (32)	3,0 [1,568–5,754]	0,0005
Повышение прокальцитонина после введения препарата > 0,5 нг/мл, чел. ( %)	13/4 (76)	18/7 (72)	1,26 [0, 305–5, 232]	0,373
Повышение прокальцитонина после введения препарата > 2 нг/мл, чел. ( %)	3/14 (18)	3/22 (12)	1,57 [0, 277–8, 908]	0,305
Признаки бактериальной инфекции / сепсиса по совокупным данным, чел. (%)	38/23 (62)	42/69 (38)	2,71 [1,425–5,170]	0,001
Повышение активности АЛТ > 2 ВГН и в 2 и более раз выше от исходного	15/43 (26)	35/70 (33)	0,70 [0, 342–1, 425]	0,162
Повышение активности АЛТ > 5 ВГН и в 2 раза и более раз выше от исходного	5/53 (9)	11/94 (10)	0,81 [0, 266–2, 445]	0,352
Повышение билирубина > ВГН	6/52 (10)	9/96 (9)	1,23 [0, 415–3, 649]	0,354

Примечание: ВГН — верхняя граница нормы.

 

Новая коронавирусная инфекция характеризуется системной гипервоспалительной реакцией с повышением содержания провоспалительных цитокинов, что рассматривается как ведущий механизм патогенеза COVID-19. К настоящему времени накоплены данные о потенциальной пользе противовоспалительной иммуномодулирующей терапии препаратами моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 у пациентов с COVID-19, однако большинство этих данных относится к тоцилизумабу [4], в то время как эффективность и безопасность отечественных биоаналогов остается недостаточно изученной. В нашем исследовании, основанном на данных реальной клинической практики, 28-дневная летальность в группе левилимаба и олокизумаба составила 20,6 и 17,6 % соответственно. Степень тяжести COVID-19 у большинства пациентов на момент введения ГИБП была средняя (50 %, 91/182) или тяжелая (40 %, 73/182), однако встречались и пациенты с легким течением COVID-19 (7 %, 13/182) и крайне тяжелым (3 %, 5/182).

С.С. Бобкова и соавт. [5] проводили анализ эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам (тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба) при однократном введении у 400 пациентов, госпитализированных в декабре 2020 г. в палатные отделения со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. При анализе показателя «летальный исход» в зависимости от введенного препарата не удалось выявить значимых различий (р > 0,05), однако внутригоспитальная летальность, как и в нашем исследовании, была выше в группе левилимаба (11 %) по сравнению с олокизумабом (5 %) и тоцилизумабом (7 %). Долгосрочные исходы заболевания после выписки из стационара в исследовании Бобковой С.С. и соавт. не оценивались, не включали пациентов, госпитализированных в палаты интенсивной терапии/реанимации (19 % в нашем исследовании), и пациентов, которым потребовалось повторное введение ГИБП, что может объяснить более низкие показатели летальности, чем в нашем исследовании. При оценке исхода «сепсис» в зависимости от введенного препарата Бобковой С.С. и соавт. не удалось установить статистически значимых различий, тем не менее, частота септических осложнений была также выше в группе левилимаба (6 %) по сравнению с олокизумабом (3 %) и тоцилизумабом (3 %).

Недостатком настоящего исследования, как и исследования Бобковой С.С. и соавт., является отсутствие контрольной группы. Шанс летального исхода в изучаемом стационаре у пациентов, которым вводили ГИБП в 2022 г. был в 2,7 раз выше (ОШ = 2,7, 95% ДИ 1,71-4,28, р = 0,001) по сравнению с пациентами, не получавшими моноклональные антитела, внутригоспитальная летальность которых составила 7,6 % (63/834). Однако сам факт введения ГИБП в большинстве случаев свидетельствовал о более неблагоприятном течении COVID-19, отсутствии эффекта от терапии противовирусными препаратами, кортикостероидами и антикоагулянтами у пациентов с факторами риска тяжелого течения заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достоверных различий в эффективности левилимаба и олокизумаба по всем показателям выявлено не было, однако шанс летального исхода в первые 7 дней был на 77 % выше у пациентов, получающих левилимаб по сравнению с олокизумабом (ОШ = 1,76, 95%-й ДИ 0,76–4,09) и на 21 % выше через 28 дней (ОШ = 1,21, 95%-й ДИ 0,56–2,62). Потребность во введение другого ГИБП, проведении пульс-терапии кортикостероидами или циклофосфамидом была также выше у пациентов, получающих левилимаб (ОШ 1,85, 95% ДИ 0,74–4,64).

Терапия левилимабом и олокизумабом ассоциировалась с появлением признаков бактериальной инфекции и поражением печени легкой степени. Значимое повышение шанса появления признаков бактериальной инфекции/сепсиса на фоне терапии левилимабом по сравнению с олокизумабом (ОШ = 2,7, 95%-й ДИ 1,43–5,17) требует дальнейшего изучения. Мишенью действия олокизумаба является непосредственно интерлейлин-6, избыток которого циркулирует в плазме крови при развитии «цитокинового шторма», в то время как левилимаб, как и тоцилизумаб и еще один представитель этой группы сарилумаб, блокируют рецепторы ИЛ-6 на иммунокомпетентных клетках, вызывая иммуносупрессию.

 

¹ https://covid.egisz.rosminzdrav.ru/#nr.reg_list

² https://grls.minzdrav.gov.ru

³ https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/747_1

About the authors

Vladimir I. Petrov

Volgograd State Medical University

Email: brain@sprintnet.ru
ORCID iD: 0000-0002-0258-4092

President of the Volgograd State Medical University, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care, Chief Freelance Specialist, Clinical Pharmacologist of the Ministry of Health of Russia, Honored Scientist of the Russian Federation, Honored Doctor of the Russian Federation, Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Volgograd

Anastasia Yu. Ryazanova

Volgograd State Medical University

Author for correspondence.
Email: nastasyakus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4778-5015

PhD, Associate Professor, Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care

Russian Federation, Volgograd

Natalya S. Tokareva

Volgograd State Medical University

Email: nata5847@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2578-6228

Assistant, Postgraduate Student, Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care

Russian Federation, Volgograd

References

Supplementary files