РОЛЬ ЭНДОТОКСЕМИИ И МЕХАНИЗМОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ
- Авторы: Селихова М.С.1, Кузнецова О.А.1, Вдовин С.В.1, Дмитриенко Г.В.1
-
Учреждения:
- Волгоградский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 9, № 1 (2012)
- Страницы: 18-20
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/118321
- ID: 118321
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Полный текст
В последнее десятилетие отечественные и зарубежные специалисты уделяют все больше внимания проблеме невынашивания беременности, «.. .с максимальным акцентом на неразвивающуюся беременность» (Радзинский В. Е., 2009). Это обусловлено значительным увеличением частоты встречаемости данной патологии в последние годы. По данным статистики, в России 11 % первых беременностей заканчиваются хирургическим абортом, частота невынашивания беременности достигает 20 % в популяции, при этом неразвивающаяся беременность составляет 45-88 % от числа самопроизвольных абортов (Радзинский В. Е., 2009, Тихомиров А. Л., 2008 и др.). В настоящее время ведущее место в этиологии замершей беременности отводится персистирующей ви-русно-бактриальной инфекции, и в основе патогенеза данной патологии лежит хронический эндометрит Так, по данным Дворниковой З. Г. (2008), генитальная инфекция выявлена у 96 % женщин с неразвивающейся беременностью. Наличие хронического эндометрита доказано гистологически в 100 % случаев неразвивающейся беременности, по результатам исследований Лаура Н. С. (2008). Хронический эндометрит выделен как отдельная нозологическая форма в Международной классификации болезней в 1975 г. и рассматривается как клинико-морфологический синдром, при котором в результате персисти-рующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки. Изменения при хроническом эндометрите препятствуют нормальной имплантации и плацентации и формируют патологический ответ на беременность, что обусловливает ранние репродуктивные потери (Краснопольский В. И., 2008). Исследования Фофановой И. Ю. (2009) свидетельствуют, что в условиях хронического эндометрита происходит оплодотворение, эмбриогенез и развитие беременности практически у каждой четвертой женщины. Вместе с тем диагноз «хронический эндометрит» крайне редко встречается в историях болезни, что обусловлено сложностью его верификации. Данные анамнеза, физикального и лабораторного обследования не специфичны. Окончательно диагноз можно подтвердить только гистологически, что предполагает внутриматочное вмешательство. Это диктует необходимость поиска новых неинвазивных высокочувствительных маркеров инфекционно-воспалительных изменений, особенно при беременности. DseunpOs [©©сш^ТМЩ В последние десятилетия многочисленными исследованиями доказана роль баланса цитокинов в процессе инвазии трофобласта и дальнейшем развитии беременности (Михайлова Ю. В., 2007, Тихомиров А. Л., 2008 и др.). Значение адаптивного иммунитета при физиологически протекающей и патологической беременности достаточно подробно представлено в ряде монографий (Сухих Г. Т., 2003, Сотникова Н. Ю., 2005 и др.). В последние годы в литературе появляются отдельные публикации, посвященные показателям врожденного иммунитета при невынашивании беременности (Макаров О. В. с соавт., 2007). TLR-рецепторы непосредственно не участвуют в процессах поглощения и киллинга микробов, но они инициируют механизмы, направленные на элиминацию возбудителя. Рецепторы врожденного иммунитета распознают и обеспечивают быструю элиминацию патогенов, предотвращают инфекцию на ранних этапах, когда механизмы адаптивного иммунитета еще отсутствуют. При взаимодействии ТоП-подоб-ных рецепторов с микроорганизмами фагоциты секретируют провоспалительные цитокины. Наиболее широким спектром специфичности из всех идентифицированных Toll-подобных рецепторов обладает TRL2. Наиболее изученным рецептором является TRL4, который распознает эндотоксин грамотрицательных бактерий. Работ, отражающих показатели врожденного иммунитета при неразвивающейся беременности, в доступной нам литературе мы не встретили. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определение значимости хронической генитальной инфекции в патогенезе неразвивающейся беременности на основе изучения показателей врожденного иммунитета и «ранних» цитокинов. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ С целью определения распространенности нераз-вивающейся беременности был проведен ретроспективный анализ данных 4 гинекологических стационаров Волгограда с 2003 по 2010 гг. Проспективная часть исследования включала обследование 38 пациенток, поступивших с гинекологические стационары с замершей беременностью в сроках до 12 недель (основная группа), 32 беременных женщин, получающих лечение в стационаре по поводу угрозы прерывания беременности (группа сравнения). Контрольную группу составили 30 клинически здоровых пациенток, поступивших в гинекологический стационар с целью прерывания непланируемой беременности. При обследовании пациенток изучались анамнестические, лабораторные (клинические, биохимические, бактериоскопические) данные, а также проводились специальные методы исследования. Уровень цитокинов ИЛ-1 b, ИЛ-6 и ФНО-а в крови определялся иммуноферментным методом с помощью набора реагентов ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ» (ФЛ № 99-04-000086). Метод обладает высокой специфичностью, чувствительность 98 %, коэффициент вариации результатов не превышает 8 %. Результаты иммуно-ферментного анализа (ИФА) регистрировались с помощью спектрофотометра с измерением оптической плотности в двухволновом режиме. Определение в сыворотке крови эндотоксина грамотрицательных бактерий проводилось методом активированных частиц с помощью наборов реагентов МАЧ-Endotox.spp, разработанных в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН. Чувствительность метода-до 14 пг/мл, специфичность 97,4-98,3 %. Определение экспрессии TLR2 и TLR4 проводилось методом полимеразной цепной реакции. При этом определялось как абсолютное количество, так и процентное отношение от лейкоцитов и гранулоцитов. При неразвивающейся беременности все специальные исследования проводились до момента опорожнения матки. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Проведенный нами анализ показателей гинекологических стационаров Волгограда свидетельствует, что в последние годы количество пациенток с замершей беременностью от числа всех гинекологических больных, получавших стационарное лечение, имеет четкую тенденцию к увеличению: 2003 г. - 2,2 %, 2004 г. - 2,3 %, 2005 г.-2,4 %, 2006 г.-3,5 %, 2007 г.-3,6 %, 2008 г. -4,3 %, 2009 г. - 4,8 %, 2010 г. - 4,6 %. Таким образом, частота неразвивающейся беременности возросла за 7 лет более чем в два раза. Особую тревогу вызывает тот факт, что все чаще имеет место замершая беременность у молодых первобеременных женщин. Если в 2003 г. среди пациенток с замершей беременностью подавляющее большинство (87,2 %) были повторнобеременные, а первобеременные женщины составили 12,8 %, то в 2010 г. процент первобеременных возрос до 29,3 %, что отражает крайне неблагоприятный репродуктивный потенциал здоровья у молодых женщин. Результаты гистологического исследования выявили воспалительные изменения у большинства (76 %) пациенток с неразвивающейся беременностью. На протяжении семи лет этот показатель достоверно не изменялся. В морфологической картине преобладали очаговый фиброз стромы и склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия, что характерно для длительно протекающего хронического эндометрита. Полученные нами данные совпадают с результатами исследования других авторов. Определение уровня эндотоксина в сыворотке крови свидетельствует, что эндотоксин отсутствовал (1СА) у большинства (57 %) пациенток контрольной группы, у 39,5 % обследованных клинически здоровых беременных он определялся в минимальной концентрации (2-я степень активированных частиц (2СА) и только у одной (3,3 %) выявлена 3-я степень активированных частиц (3СА). При возникновении угрозы прерывания беременности у 26,4 % пациенток эндотоксин в крови не определялся -1 -я степень активированных частиц (1СА). У большинства женщин группы сравнения определялся эндотоксин, соответствующей 2СА, то есть в минимальной концентрации. Следует обратить внимание, что у каждой десятой обследованной данной группы эндотоксин соответствовал 3СА. Причем у 6 (18,6 %) женщин данной группы беременность не удалось сохранить, произошел самопроизвольный аборт. У всех пациенток с неразвивающейся беременностью при обследовании в крови обнаружен эндотоксин, у 4 (13,2 %) из них он соответствовал 3СА. ЩШгорСз [ЩсмгПГКЩ Определение показателей TLR2 и TLR4 в обследованных группах указывает на достоверное возрастание экспрессии рецепторов врожденного иммунитета при патологическом течении беременности в сравнении с показателями клинически здоровых беременных. Наиболее выраженные изменения мы наблюдали в экспрессии TLR2, который увеличился в 3,7 раза при угрозе прерывания беременности, и в 4,1 - при замершей беременности. Разница в показателях основной и группы сравнения была недостоверной. Уровень TLR4 у пациенток с неразвивающейся беременностью возрос в 2,8 раза в сравнении с контрольной группой. При явлениях угрозы прерывания беременности в I триместре динамика изменений TLR4 была менее значима, выявлено увеличение в 1,9 раза по сравнению с показателями здоровых беременных. Таким образом, при осложненном течении беременности выявлены существенные изменения показателей врожденного иммунитета, что указывает на активацию его механизмов. Более выраженными изменения были при замершей беременности по сравнению с угрозой самопроизвольного аборта. Изучение показателей цитокинов выявило наиболее значимые изменения при замершей беременности ИЛ-6, уровень которого возрос в 2,8 раза по сравнению с контрольной группой. Достоверное увеличение наблюдалось и в показателях TNF как при угрозе прерывания беременности, так и при неразвивающейся беременности. Выявлена прямая корреляционная зависимость (r-0,7) уровня TNF с уровнем эндотоксина в сыворотке крови. Одним из основных механизмов в развитии хронических воспалительных заболеваний гениталий является эндогенная интоксикация, обусловленная эндо-и экзотоксинами патогенных микроорганизмов. Механизмы, способствующие персистенции микроорганизмов, связаны с различными нарушениями в иммунной системе. В ряде случаев при выраженной иммунодепрессии воспаление может развиваться и в результате активации эндогенной условно-патогенной флоры. Выявление в крови эндотоксина у клинически здоровых беременных, причем у некоторых 2СА и 3СА, может свидетельствовать о высокой распространенности хронических воспалительных заболеваний гениталий в популяции и подтверждает тот факт, что в большинстве случаев они протекают без выраженной клинической симптоматики, проявляясь репродуктивными потерями. Достоверное увеличение уровня эндотоксина в крови и активация механизмов врожденного иммунитета у пациенток с замершей беременностью подчеркивает значимую роль хронической инфекции в патогенезе данного осложнения беременности. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты проведенного исследования указывают на достоверное отличие показателей эндотоксина и рецепторов врожденного иммунитета, а также уровня провоспалительных цитокинов при физиологическом и осложненном течении беременности и подтверждают на молекулярно-биологическом уровне данные клинических наблюдений о высоком уровне инфицированно-сти женщин и свидетельствуют о значимости генитальной персистирующей инфекции в патогенезе с неразвивающейся беременностью. Полученные данные диктуют необходимость проведения прегравидарной подготовки всем женщинам, планирующим беременность.Об авторах
Марина Сергеевна Селихова
Волгоградский государственный медицинский университет
Email: selichovamarina@yandex.ru
д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, врач акушер-гинеколог высшей категории
О. А. Кузнецова
Волгоградский государственный медицинский университеткафедра акушерства и гинекологии
С. В. Вдовин
Волгоградский государственный медицинский университеткафедра акушерства и гинекологии
Г. В. Дмитриенко
Волгоградский государственный медицинский университеткафедра акушерства и гинекологии
Список литературы
- Доброхотова Ю. Э., Джобава Э. М., Озерова Р. И. Неразвивающаяся беременность. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 134 с.
- Исаева Л. В., Урвачева Е. Е., Богатырева Л. Н. и др. // Вестник ВолГМУ. - 2007. - № 4. - С. 8-11.
- Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. -СПб., 2008. - 552 с.
- Кулаков А. В., Серов В. Н., Адамян Л. В. Руководство по охране репродуктивного здоровья. - М.: Триада-Х, 2001. - 568 с.
- Макаров О. В., Ковальчук Л. В., Ганковская Л. В. и др. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 175 с.
- Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акиньшина С. В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. - М., 2006. - 442 с.
- Пересада О. А. Репродуктивное здоровье женщин -М., 2009. - 678 с.
- Радзинский В. Е., Димитрова В. И., Майскова И. Ю. Неразвивающаяся беременность. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 196 с.
- Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Потеря беременности. - М., 2007. - 223 с.
- Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. - М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.
- Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности. - М., 2010. - 534 с.
- Тихомиров А. Л., Лубнин Д. М. Практическая гинекология. - М., 2009. - 432 с.