РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИМИКРОБНЫМ СРЕДСТВАМ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН

Аннотация

Была изучена структура и профиль резистентности к антибактериальным препаратам возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. На основании выявленного профиля резистентности обоснованы режимы антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин.

Полный текст

Основную роль в этиологии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин играют инфекционные агенты, передающиеся половым путем. Поэтому большинство исследований было направлено на выделение и изучение свойств именно такой флоры. Результатом этих исследований в настоящее время являются неоспоримые доказательства этиологической значимости при ВЗОМТ таких микроорганизмов, как Neisseria gonorroeae и Clamidia trahomatis [2, 6, 7]. Роль условно-патогенных микроорганизмов, в норме колонизирующих нижние отделы полового тракта женщин, в этиологии ВЗОМТ изучена недостаточно. Известно, что структура возбудителей ВЗОМТ может существенно различаться в разных регионах мира [1, 3, 4]. Кроме того, показано, что в разных регионах возбудители ВЗОМТ могут проявлять и различный уровень резистентности к рекомендуемым для лечения этой патологии антибактериальным препаратам [1, 3, 5, 10, 11, 14]. Это подтверждается и неодинаковой клинической эффективностью одних и тех же режимов антибактериальной терапии ВЗОМТ в различных регионах [9, 12, 13, 15]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определение структуры и профиля резистентности возбудителей ВЗОМТ, обоснование режимов антибактериальной терапии ВЗОМТ с учетом выявленной структуры и профиля резистентности. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено в дизайне проспективного лабораторного исследования, определялась структура возбудителей воспалительных заболеваниях органов малого таза, а также спектр резистентности возбудителей к антимикробным средствам. В исследование были включены пациентки 16—60 лет, госпитализированные с острыми ВЗОМТ и обострениями хронических ВЗОМТ в гинекологические отделения Отделенческой клинической больницы ст. Волгоград I и Клинической больницы № 7 с 2001 по 2004 гг. Наличие воспалительного заболевания предполагалось при обнаружении трех основных признаков (болезненность внизу живота, болезненность придатков матки при пальпации и болезненность при тракциях шейки матки), а также двух и более вспомогательных критериев (аксиллярная температура более 38,3 оС, патологические выделения из цервикального канала или влагалища, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), повышение уровня С-реактивного белка). Верификация диагноза ВЗОМТ проводилась при помощи трансвагинального ультразвукового исследования (наличие утолщенных заполненных жидкостью маточных труб, свободной жидкости в малом тазу или тубоовариаль-ного образования), а также характерных лапароскопических находок, свидетельствующих о наличии ВЗОМТ. Все больные на момент включения в исследования не получали антибактериальную терапию, или им проводилось лечение не более 1 суток. В качестве приемлемых образцов для бактериологического исследования рассматривался материал, взятый во время оперативного вмешательства (открытый или лапароскопический доступ): выпот в брюшную полость, содержимое маточных труб, образцы тканей резецируемых маточных труб и яичников, а также материал, полученный при пункции Дугласового пространства. Выпуск 4 (44). 2012 21 ©SSTOpßS ©ôffiïff Кроме того, с учетом основного (интраканаликулярно-го) пути распространения инфекции было допустимо исследование образцов, полученных из цервикального канала и полости матки. Все полученные образцы незамедлительно доставлялись в бактериологическую лабораторию. Исследование было направлено на выделение и идентификацию следующих потенциальных патогенов: грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, энтерококки), грамотрицательных аэробных (в том числе неферментирующих) бактерий, а также анаэробов. Идентификация аэробных грамположительных кокков, грамотрицательных аэробных ферментирующих бактерий производилась обычными рутинными методами на основании морфологических, культуральных и биохимических свойств микроорганизмов. Для идентификации аэробных грамотрицательных неферментирующих бактерий применялись коммерческие тест-системы Oxi/Ferm Tube Test (Bedon Dickinson). Методика постановки и интерпретация полученных результатов определения чувствительности выделенной аэробной флоры производились при помощи диско-диффузионного метода согласно стандартам Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS) 2001 г. Обработка результатов определения чувствительности микробов к антимикробным веществам (МПК) производилась с помощью программы мониторинга за антибиотикорезистентностью, предложенной Всемирной организацией здравоохранения WHONET 5.1, позволяющей рассчитать количество чувствительных, умеренно-резистентных, резистентных штаммов, МПК50, МПК90, диапазон МПК и распределение МПК. В соответствии с общепринятой практикой к резистентным относятся как резистентные, так и умеренно-резистентные штаммы. МПК50 и МПК90 — это концентрации антибиотика, подавляющие рост 50 и 90 % исследованных штаммов, соответственно. Диапазон МПК — это промежуток между наименьшим и наибольшим значением МПК. Распределение МПК — это количество штаммов с определенными значениями внутри диапазона МПК. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Всего обследовано 439 женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза, поступивших на стационарное лечение за период с ноября 2001 г. по октябрь 2004 г. Средний возраст больных составил (29,7 ± 8,9) лет (от 15 до 61 года). У 82,9 % (364) больных был установлен диагноз «обострение хронического сальпин-гоофорита». Количество пациенток с острым сальпин-гоофоритом составило 1,4 % (6), с обострением хронического метроэндометрита — 7,1 % (31), с острым мет-роэндометритом—5,5 % (24), больных с тубоовариаль-ным образованием было 3,2 % (14) (рис. 1). Метроэндометрит Метроэндометрит Рис. 1. Нозологическая структура воспалительных заболеваний органов малого таза у больных, включенных в исследование В рамках исследования получено и проанализировано 458 различных биологических образцов (рис. 2). Из них основную часть составили образцы, полученные из цервикального канала—72,1 % (330), 14 % (64) образцов были получены из полости матки, 3,9 % (18) — при пункции Дугласова пространства. Во время проведения оперативных вмешательств по поводу ВЗОМТ производилось взятие выпота брюшной полости — 4,4 % (20) образцов и образцов резецированных тканей яичников и маточных труб — 3,9 % (18). При этом часть полученного материала (по 12 образцов тканей и выпота в брюшную полость) была забрана при проведении лапароскопических операций. Помимо этого у незначительной части пациенток исследовалась кровь на стерильность, что составило 1,7 % (8) образцов. Пункцня канала 72,1% (330) Рис. 2. Виды биологических образцов, исследованных у больных с ВЗОМТ Из исследованных образцов всего получено 499 изолятов. Только у 158 пациенток были получены изоляты микроорганизмов (всего 202 штамма), которые были расценены как этиологически значимые. У остальных (281 пациентки) рост микроорганизмов из полученного материала отсутствовал или образец был контами-нирован нормальной микрофлорой. В структуре выделенных патогенов (рис. 3) преобладали представители семейства Enterobacteriaceae— 33,2 % (Escherichia coli — 59 штаммов, Klebsiella oxytoca — 3 штамма, Proteus mirabilis—2 штамма и по одному штамму Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobactergergoviae). Выделенные штам 22 Выпуск 4 (44). 2012 мы энтерококков в основном представлены E. faecalis— 38 штаммов и 2 штамма — E. faecium. Анаэробы представлены в основном грамотрицательными бактериями: Fusobacterium spp. (18 штаммов), группой Bacteroides ureolyticus (10 штаммов), Prevotella spp. (6 штаммов) и Porphyromonasspp. (2 штамма). Кроме этого был выделен 1 штамм, являющийся грамположительным кокком (Peptostreptococcus spp.). Основную часть среди стафилококков занимают коагулазо-негативные штаммы (Staphylococcus epidermidis—16 штаммов и по одному штамму Staphylococcus haemolyticus и Staphylococcus coagulase negative). Staphylococcus aureus было выделено всего 2 штамма. Незначительная часть пришлась на долю аэробных грамотрицательных неферментирующих бактерий было выделено по одному штамму Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putrefaciens и Flavobacterium spp. Штаммы пневмококка были выделены у одной пациентки из пунктата Дугласова пространства и образца ткани. Грам() неферментируюшие бактерии 1,5% (3) Staphylococcus Spp. 9,9% (20) Рис. 3. Структура патогенов, выделенных у больных с ВЗОМТ Выделенные штаммы E.coli продемонстрировали высокий уровень резистентности практически ко всем протестированным антибактериальным препаратам. Минимальный уровень резистентности наблюдается у аминогликозидов (рис. 4). Неожиданным оказался более высокий процент резистентных штаммов к амика-цину, нежели к гентамицину. Микроорганизмов, резистентных и промежуточно-резистентных к ингибитор-за-щищенным пенициллинам (ко-амоксиклаву), было соответственно 7 (11,9 %) и 10 (16,9 %) штаммов. Все эти штаммы были продуцентами ESBL. Практически все протестированные антибактериальные препараты показали низкую активность в отношении стафилококков (рис. 5). Так же, как и изоляты E. coli, выделенные штаммы стафилококков продемонстрировали высокий уровень резистентности к пенициллинам, тетрациклинам и ко-три-моксазолу. Обращает на себя внимание, что половина всех выделенных штаммов—метициллин-резистентны. Достаточно высокую резистентность стафилококки продемонстрировали к аминогликозидам и фторхи-нолонам. Резистентность к этим группа антибактериальных препаратов была выявлена у штаммов, резистентных к оксациллину. Гентамицин Амикацин Офлоксацин Ципрофлоксаци н АМО/КК Цефотаксим Ко-тримоксазол Доксициклин Ампициллин Тетрациклин "2 11,9% I 15,3% I 25,4% "2 27,1% I 28.9% I 61,0% I 62,7% Представители семейства Enterobacteriaceae 33,2% (67) Рис. 4. Нечувствительные (резистентные и промежуточно-резистентные) штаммы E. coli (n = 59) (АМО/КК — амоксициллин/клавулановая кислота) Ванкомицин Клиндамицин Доксициклин Гентамицин Ко-тр имоксазол Ципрофлоксацин Офлоксацин Тетрациклин Оксациллин Пенициллин Рис. 5. Нечувствительные (резистентные и промежуточно-резистентные) штаммы Staphylococcus spp. (n = 20) Неожиданным оказался низкий уровень резистентности к клиндамицину (в том числе и метициллин-резистентных штаммов). Не было выделено ванкоми-цин-резистентных штаммов стафилококков. Среди всех протестированных изолятов Entero-coccus spp. (рис. 6) не было ни одного штамма, резистентного к пенициллину. Был установлен высокий уровень резистентности к тетрациклину (25 нечувствительных штаммов из 40 штаммов) и доксициклину (22 из 40). У 12,8 % выделенных штаммов выявлен высокий уровень резистентности к гентамицину. Пенициллин Г ентамицин (120) Ванкомицин Ципрофлоксацин Доксициклин Рис. 6. Нечувствительные (резистентные и промежуточно-резистентные) штаммы Enterococcus spp. (n = 40) 12,8% 33,3% Выпуск 4 (44). 2012 23 ©SSTOpßS ©ôffiïff В структуре возбудителей ВЗОМТ S. pyogenes и S. viridans суммарно составляют 16,3 % от всех выделенных изолятов. Наиболее низкий уровень резистентности выделенные штаммы продемонстрировали к оф-локсацину и клиндамицину (рис. 7). Пенициллин Офлоксацин Клиндамицин Тетрациклин Рис. 7. Нечувствительные (резистентные и промежуточно-резистентные) штаммы S. pyogenes (n = 20) ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное исследование продемонстрировало немаловажную роль условно-патогенной флоры в развитии ВЗОМТ. Помимо гонококков и хламидий в структуре возбудителей ВЗОМТ представлены микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (главным образом, E. coli), энтерококки и анаэробная флора. Чувствительность выделенных штаммов к антибактериальным препаратам свидетельствует о высоком уровне резистентности к пенициллинам и цефалоспо-ринам (почти треть штаммов энтеробактерий являются продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра действия и половина стафилококков — метициллин-ре-зистентны). Данное обстоятельство обуславливает необходимость ограниченного использования пенцилли-нов (включая ингибитор-защищенные) и цефалоспори-нов в лечение ВЗОМТ и поиск более эффективных схем антибактериальной терапии этого заболевания. Учитывая существенную роль Enterobacteriaceae и Enterococcus в этиологии ВЗОМТ и высокую чувствительность этих возбудителей к гентамицину, а также значительное число выделенных стафилококков, чувствительных к клиндамицину, использование комбинации клиндамицин + гентамицин + доксициклин следует признать рациональной. Этот режим антимикробной терапии обладает высокой эффективностью также в отношении гонококков, анаэробных возбудителей и C. trachomatis (благодаря добавлению доксициклина). Однако применение режима традиционно ограничено из-за высокого риска развития нежелательных явлений и, вследствие этого, невысокой приверженности больных лечению. Отсутствие настораживающих данных о росте резистентности гонококков к фторхинолонам в России сохраняет возможность их использования в качестве терапии первой линии в лечении ВЗОМТ. Офлоксацин продемонстрировал достаточно высокую активность в отношении ключевых возбудителей ВЗОМТ, за исключением анаэробной флоры. Использование комбинированной терапии офлоксацин + метронидазол может рассматриваться в качестве оправданной стартовой эмпирической терапии данного заболевания. Появление новых антибактериальных средств (в частности, фторхинолонов активных в отношении атипичных возбудителей и анаэробов) делает теоретически возможным проведении монотерапии ВЗОМТ у женщин. Несмотря на отсутствие ВЗОМТ в перечне официальных показаний к применению моксифлоксацина, данный антибиотик обладает сходной антимикробной активностью с комбинацией офлоксацин + метронида-зол и может использоваться в виде ступенчатой терапии. Гипотетически моксифлоксацин может обладать преимуществами, связанными с лучшим профилем безопасности препарата и лучшей переносимостью курсовой терапии. Данные об эффективности применения данного антибиотика при ВЗОМТ ограничены.