ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN ISCHEMIC STROKE: SIMVASTATIN IN COMBINED THERAPY

Abstract

Simvastatin 40 mg/day prescribed along with neuroprotective and antihypertensive agents in acute stage of ischemic stroke leads to a decrease in the number of recurrent cardiovascular events, regression of endothelial dysfunction associated with improved renal function.

Full Text

В последние годы отмечается рост распространенности сосудистых заболеваний, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Ежегодно в мире переносят инсульт около шести миллионов человек. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям, в мире от инсульта ежегодно умирают 4,7 млн человек. В России ежегодно регистрируется около 450—500 тыс. новых случаев инсульта [1], что, по всей видимости, представляет собой далеко не полную картину. В большинстве стран инсульт занимает второе-третье место в структуре общей смертности населения, в нашей стране — второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии [2]. Ишемическое поражение головного мозга составляет 70— 80 % общего числа ОНМК. Ишемический инсульт представляет собой гетерогенный клинический синдром. Важная роль в патогенезе ОНМК отводится атеротромбозу и изменениям реологических свойств крови. Независимо от причин и механизмов развития ишемического цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ), одним из центральных звеньев патофизиологии является усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция [4]. В настоящее время эндотелиальная дисфункция считается предиктором высокого риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В многочисленных исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных факторов риска атеросклероза реализуется через нарушение функции сосудистого эндотелия [5]. Многочисленные исследования влияния статинов на частоту сердечно-сосудистых событий [7] подтверждают безусловное лидерство этих препаратов в пер вичной и вторичной профилактике коронарной и цереброваскулярной болезни. Результаты исследований свидетельствуют, что применение статинов может снижать риск инсульта у пациентов с коронарной патологией и без таковой. Снижение уровня холестерина с помощью статинов должно проводиться на фоне модификации других факторов риска инсульта: артериальной гипертензии, курения, сахарного диабета. Важен тот факт, что статины снижают не только риск инсульта, но и общий кардиоваскулярный риск [10]. Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с ССЗ: артериальной гипертонией, особенно в сочетании с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью и др. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего ССЗ, что вполне соответствует утвердившейся концепции кардиоренальных взаимоотношений [3]. Мета-анализ результатов исследования NHANES показал, что клиренс креатини-на и микроальбуминурия независимо ассоциированы с инсультом. Bruce Ovbiagele (University of California at Los Angeles Stroke Center, США) с соавторами проанализировали результаты обследования 5624 человек в возрасте от 55 лет и старше, которые приняли участие в исследовании NHANES с 1999 по 2004 годы, из них у 414 (6 %) был инсульт. Многофакторный анализ показал, что у участников с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2. вероятность развития инсульта в 1,93 раза выше по сравнению с другими участниками исследования. Вероятность развития инсульта оказалась связана с тяжестью нарушения функции почек [6]. 38 Выпуск 4 (44). 2012 ©згӣирСз [ЩсзщгГІЩІ ЦЕЛЬ РАБОТЫ У пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом (ИИ) оценить смертность, частоту повторных кардиоваскулярных событий, динамику эндотелиальной дисфункции и функционального состояния почек при назначении в остром периоде болезни симвастати-на 40 мг/сут. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включено 210 пациентов обоего пола, средний возраст — (65,55 ± 8,2) лет, с впервые возникшим ИИ. Выделено две группы: I — 105 пациентов, получавших стандартное лечение ИИ, группа II — 105 человек, дополнительно получавших 40 мг сим-вастатина (Зокор-форте, MSD, Швейцария). Период наблюдения — 12 месяцев. Выполняли подсчет клетокдесквамированного эндотелия; оценивали динамику уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ). Для оценки функции почек определяли СКФ с использованием формулы MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) [9]. Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Для сравнения величин применяли f-тест Стью-дента, c2. Достоверными считались различия, если полученное значение p для данного критерия (теста) ниже критического уровня значимости а = 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Из включенных в исследование 210 пациентов к 90-му дню наблюдения умерли 9 больных (6 в первой и 3 во второй группе). К середине наблюдения (180-е сутки) эти показатели в группах составляли 11 и 8 человек соответственно (p > 0,05). В конце периода наблюдения смертность среди пациентов I группы по-прежнему была выше, но эти различия не имели статистической значимости (19 умерших в I группе и 16 во II группе). Повторные сердечно-сосудистые события также наблюдались в обеих группах и в течение года составили за период наблюдения в I группе 21,9 % (n = 23) и 16,19 % (n = 17) во II группе, p > 0,05. Комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 64 случаях в I группе (60,9 %) и в 49 (46,6 %) — во II (р = 0,037). При поступлении изучаемые группы больных имели сходный липидный профиль (табл. 1). На протяжении исследования в группе I все показатели липидного спектра не менялись. На фоне терапии симвастатином в группе II отмечено отчетливое снижение уровней ОХ, ТГ и ХС ЛПНП уже на 90-е сутки наблюдения с последующим высокодостоверным достижением нормальных для больных высокого риска значений к 180-му и 360-му дню (табл.). Динамика показателей липидного спектра, ммоль/л Показа тель День исследо вания Группа I Группа II 1 5,16 ± 1,60 5,46 ± 1,30 ОХ, 90 5,00 ± 1,08 5,22 ± 1,00* ммоль/л 180 5,06 ± 0,70 4,91 ± 1,20** 360 5,07 ± 0,70 4,72 ± 0,70** t 1 2,21 ± 0,90 2,21 ± 0,60 ХС ЛПНП, 90 2,17 ± 0,50 2,04 ± 0,40* ммоль/л 180 2,25 ± 0,40 1,94 ± 0,70** tt 360 2,12 ± 0,40 1,83 ± 0,80** tt 1 1,09 ± 0,20 1,15 ± 0,40 ТГ, 90 0,96 ± 0,30 1,07 ± 0,30*t ммоль/л 180 0,94 ± 0,30 0,99 ± 0,40** 360 1,02 ± 0,30 0,96 ± 0,40** *р < 0,05, ** < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); тр < 0,01, ttP < 0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы). Число клеток десквамированного эндотелия подсчитывалось в динамике с использованием методики Hladovec J. [8]. На фоне стандартного лечения в группе I хотя и наблюдалось достоверное уменьшение количества эндотелиоцитов через 1 и 3 недели лечения, в дальнейшем число их даже возросло, хотя и оставалось статистически значимо ниже по отношению к исходному уровню. Напротив, в группе II достоверное уменьшение числа клеток десквамированного эндотелия после недели приема симвастатина продолжало выражено регрессировать и составило в конце периода наблюдения (9,59 ± 3,37) против (17,67 ±6,5) клеток исходно, р <0,001 (рис. 1). исходно 7 21 90 180 360 I —А—группа I ЧК группа Il || *р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); tP < 0,05, ffP < 0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы). Рис. 1. Динамика числа клеток десквамированного эндотелия Исходно у пациентов обеих групп имело место умеренное снижение СКФ. На фоне стандартного лечения в группе I наблюдалось некоторое увеличение СКФ к 90-м суткам наблюдения при p > 0,05, с дальнейшим статистически незначимым ростом по отношению к исходному уровню. В группе II достоверное повышение данного показателя отмечено на протяжении всего периода наблюдения (рис. 2). Выпуск 4 (44). 2012 39 Проведен корреляционный анализ (коэффициент корреляции Пирсона r). Выявлены значимые взаимосвязи между количеством десквамированных клеток эндотелия и уровнем общего холестерина исходно в обеих группах наблюдения: r = 0,31 (p = 0,001), r = 0,24 (p = 0,02) соответственно; а также положительные корреляции умеренной выраженности между количеством десквамированных эндотелиоцитов и ХС ЛПНП исходно в 1-й группе: r = 0,22 (p = 0,03), во второй группе: r = 0,29 (p = 0,04). ■ группа I А группа II *p < 0,05 (по сравнению с исходными значениями); fp < 0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы). Рис. 2. Динамика скорости клубочковой фильтрации Отрицательные взаимосвязи по данным корреляционного анализа выявлены между количеством десквамированных клеток эндотелия и СКФ исходно в первой группе: r = -0,27 (p = 0,007), во второй группе: r = -0,22 (p = 0,03). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Назначение 40 мг симвастатина больным в острой фазе ишемического инсульта в комплексе с нейро-протекторной и антигипертензивной терапией способствует регрессу проявлений эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с улучшением функции почек. Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, установлены корреляционные взаимосвязи меж ду числом клеток десквамированного эндотелия, уровнями ОХ, ХС ЛПНП в сыворотке крови и скоростью клубочковой фильтрации, что подтверждает утвердившуюся концепцию кардиоваскулярно-ренальных взаимоотношений.