СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ОЦЕНКИ КОНТРОЛЯ

Полный текст

Бронхиальная астма (БА) является широко распространенным мультифакториальным хроническим заболеванием дыхательных путей [2]. В последних международных и российских рекомендациях достижение стабильного контроля БА, который должен быть достигнут путем подбора адекватной базисной терапии, определено как основной критерий эффективности фармакотерапии [4]. Гетерогенность данного заболевания, которая проявляется наличием различных клинических фенотипов и воспалительных эндотипов, и отсутствие персонифицированных схем подбора фармакотерапии являются возможными причинами трудностей в достижении контроля БА [5]. Внедрение в клиническую практику биомаркерориентированных способов оценки контроля, которые в настоящий момент активно изучаются, может повысить эффективность фармакотерапии. Повышенная концентрация FeNO является следствием эозинофильной активации на фоне хронического воспаления в нижних дыхательных путях. Выдыхаемый оксид азота (FeNO) является маркером воспаления дыхательных путей, уровень которого увеличивается в периоды неконтролируемой БА и уменьшается во время адекватного по объему лечения противовоспалительными средствами [7]. Однако ряд исследований не продемонстрировали значимых преимуществ мониторинга FeNO перед другими способами оценки контроля БА [3, 6-8]. При этом практически во все исследования включались пациенты без учета фенотипа БА. Так как уровень FeNO отражает выраженность эозинофильного воспаления, наиболее значимого повышения этого показателя следует ожидать у пациентов с фенотипом «атопической астмы» [6]. Следовательно, мониторинг FeNO может оказаться эффективным персонифицированным подходом к подбору базисной терапии у пациентов с указанным фенотипом БА. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить клиническую эффективность персонифицированного подхода к подбору базисной терапии атопической БА у детей с помощью мониторинга уровня выдыхаемого оксида азота. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Открытое рандомизированное сравнительное 24-недельное исследование в параллельных группах выполнено на клинической базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ВолгГМУ и Волгоградского областного центра аллергологии и иммунологии, одобрено региональным независимым этическим комитетом. В исследование включили 70 детей от 6 до 18 лет [средний возраст (13,2 ± 2,9) лет, мальчики/девочки 50/20] с верифицированным диагнозом «неконтролируемая бронхиальная астма» в соответствии с критериями GINA (2011). Все пациенты соответствовали дополнительным критериям включения в исследование: 1. Подтвержденный атопический фенотип БА (общий IgE > 100 ME/ml, положительные кожные пробы с аллергенами). 2. Уровень FeNO > 50 ppb у детей старше 12 лет и FeNO > 45 ppb у детей младше 12 лет. 3. Базисная терапия в постоянной дозе не менее 12 недель до рандомизации или отсутствие базисной терапии минимум 4 недели до рандомизации. После стратификационной рандомизации пациенты были распределены по 2 группам в соответствии с исходной базисной терапией (табл. 1). Всем пациентам после рандомизации терапия была пересмотрена в направлении «step up», схема пересмотра терапии отражена в дизайне исследования (рис. 1). Родители всех участников исследования, подписавшие информированное согласие, регистрировали симптомы заболевания и потребность в бронхолитиках короткого действия в дневниках наблюдения ежедневно. Результаты анализировали во время плановых визитов каждые 4 недели терапии. При развитии обострения у пациента любой группы лечения его госпитализировали в областной аллергологический центр и назначали стандартную терапию обострения в соответствии с рекомендациями GINA (2011), после выписки базисная терапия пересматривалась в сторону увеличения. Таблица 1 Стратификация пациентов, включенных в исследование по исходной базисной терапией Груп пы Коли чество чело век Ступени терапии по GINA 1 -я ступень 2-я ступень 3-я ступень без базисной терапии ндИГКС или АЛТР ндИГКС/ ДДБА или сдИГКС 21 і і X) X) 35/35 10/10 21/21 4/4 Примечание. ндИГКС и сдИГКС - низкие и средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов; АЛТР - анто-гонисты антилейкотриеновых рецепторов; ндИГКС/ДДБА -комбинация низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих Р2-агонистов. Пациенты 2-й группы, у которых через 12 недель стартовой терапии тяжесть течения соответствовала критериям частично-контролируемой или неконтролируемой астмы (ACQ5 > 0,75), переводились на следующую ступень базисной терапии до момента окончания наблюдения или развития обострения. У пациентов 1-й группы терапия пересматривалась на основании ежемесячных измерений оксида азота в выдыхаемом воздухе с помощью портативного анализатора NObreath (BedfontScientificLtd), при значении FeNO > 45 ppb (<12 лет) и FeNO > 50 ppb (>12 лет) пациенты переводились на следующую ступень базисной терапии. Решение об уменьшении объема базисной терапии принималось на очередном визите после достижения пациентом постоянного контроля по критериям GINA в течение 12 недель. Основные оцениваемые параметры через 4, 8, 12 и 24 недели терапии: число дневных / ночных симпто- 1 группа (n = 35) n = 70 неконтролируемая_ атопическая БА «step up» 2 группа (n = 35) Оценка эффективности терапии FeNO>50 ppb (>12 лет) FeNO>45 ppb (<12 лет) каждые 4 нед Непрерывный контроль 12 нед. ACQ5?0,75 каждые 12 нед Непрерывный контроль 12 нед «step up» «step down» «step up» «step down» 1-12 нед JL «step up» без терапии □ ндИГКС ндИГКС □ ндИГКС/ДДБА АЛТР □ ндИГКС/ДДБА ндИГКС/ДДБА □ сдИГКС/ДДБА сдИГКС □ сдИГКС/ДДБА «step down» ндИГКС □ АЛТР ндИГКС/ДДБА □ ндИГКС сдИГКС/ДДБА □ ндИГКС/ДДБА 13-24 нед 1-24 нед Рис. 1. Дизайн исследования Выпуск 1 (49). 2014 59 ©SSTOpßS ©ôffiïff мов, ограничение активности, потребность в бронхоли-тиках. Контроль БА, согласно критериям GINA, 2011 проводился через 12 и 24 недели терапии. А также определялись доля пациентов, потребовавших изменения терапии через 12 недель; доля пациентов, достигших постоянного 12-недельного контроля в группах разной стартовой терапии; доля пациентов, достигших постоянного 12-недельного контроля на неизменной терапии в течение 24 недель. Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 17.0 и BIOSTAT. Полученные данные представлены в таблицах виде медианы и квартилей (Me (LQ; UQ)). Для установления внутригрупповых различий между исходными и результатами в процессе наблюдения использовали критерий Фридмана и Даннета; для межгрупповых сравнений - критерии Манна-Уитни, критерий c2, критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р< 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Через 12 и 24 недели терапии в 1-й и 2-й группах отмечалось достоверное (р < 0,001) уменьшение количества приступов в дневные часы и ночное время, потребности в препаратах неотложной помощи по сравнению с исходными значениями. При этом в результате лечения в 1-й группе достоверное уменьшение симптомов БА по сравнению с исходом произошло на 1-2 недели раньше, чем во 2-й группе. При межгрупповом сравнении достоверные различия были установлены через 12 недель наблюдения в отношении потребности в препаратах неотложной помощи и количества дневных симптомов (табл. 2). Общее количество бессимптомных дней в 1-й группе (3893/5880), где для коррекции терапии использовался мониторинг FeNO, за 24 недели терапии было достоверно (р < 0,05) большим, чем в группе, где подбор терапии осуществлялся в соответствии с существующими национальными рекомендациями (3582/5880). Различия между группами в отношении количества бессимптомных дней были достоверными уже к 12 недели наблюдения (рис. 2). Рис. 2. Динамика количества бессимптомных дней: p - критерий Манна-Уитни Доля пациентов, которые достигли контроля через 12 недель терапии, в 1-й группе была статистически значимо (p < 0,05) больше (31/35), чем во 2-й группе (16/35). Эта же тенденция сохранилась и к моменту окончания исследования: 28/35 и 20/35 в группах 1-й и 2-й соответственно, однако выявленные различия были недостоверными. Доля пациентов, достигших непрерывного 12-недельного контроля к моменту окончания исследования была выше в группе 1-й (16/35) по сравнению с группой 2-й (10/35). Через 12 недель в 1-й группе, где для коррекции терапии использовался мониторинг FeNO, уровень данного маркера аллергического воспаления дыхательных путей был достоверно (р < 0,05) ниже [(20,51 ± 13,16) ppb], чем в группе, где подбор терапии осуществлялся в соответствии с существующими национальными рекомендациями [(29 ± 16,82) ppb]. Через 24 недели наблюдения статистически значимых различий между группами по данному показателю не было (рис. 3). Таблица 2 Межгрупповые различия симптомов бронхиальной астмы через 12 и 24 недели терапии Характеристики 1-12 неделя 13-24 неделя 1-24 неделя 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа M SD M SD M SD M SD M SD M SD Дневные симптомы 30,23 8,80 36,14 10,26 23,69 9,38 24,66 10,72 53,91 14,32 60,80 15,31 p = 0,013 p = 0,93 p = 0,051 Ночные симптомы 2,34 1,86 2,94 2,20 0,54 1,07 0,69 1,30 2,89 2,36 3,63 2,73 p = 0,274 p = 0,805 p =0,253 Потребность в препаратах неотложной помощи 20,57 10,27 27,09 11,72 12,23 10,18 13,34 11,66 32,80 16,21 40,43 17,28 p = 0,021 p = 0,93 p = 0,051 Примечание. p - критерий Манна-Уитни. 60 Выпуск 1 (49). 2014 Рис. 3. Динамика уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе через 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели терапии: p - критерий Манна-Уитни ЗАКЛЮЧЕНИЕ Использование мониторинга оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с атопической БА для оценки контроля позволяет индивидуально подобрать объем базисной терапии, ориентируясь на динамику выраженности аллергического воспаления. Персонифицированный подход к подбору базисной терапии атопической БА у детей с помощью мониторинга уровня выдыхаемого оксида азота способствовал более быстрому уменьшению симптомов заболевания, сокращению количества доз препаратов для купирования приступов и увеличе нию количества бессимптомных дней, что позволило добиться у большего количества пациентов длительного 12-недельного контроля над заболеванием.

Об авторах

В. И Петров

Волгоградский государственный медицинский университет

кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии

Иван Николаевич Шишиморов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: drshishimorov@gmail.com
к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии

А. А Перминов

Волгоградский государственный медицинский университет

кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии

О. В Магницкая

Волгоградский государственный медицинский университет

кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии

Ю. В Пономарева

Волгоградский государственный медицинский университет

кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии

Список литературы

Дополнительные файлы