THE EFFECTS OF MELDONIUM BASELINE THERAPY ON MICROCIRCULATORY PARAMETERS AND RESPIRATORY FUNCTION IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Full Text

Сочетание хронической сердечной недостаточ- нием органов-мишеней: сердца, легких, сосудов. Проности (ХСН) и хронической обструктивной болезни лег- грессирование ХОБЛ способно обусловить развитие ких (ХОБЛ) представляет собой часто встречаемую ко- легочной гипертензии, что, по данным Sunil K. Chhabra морбидную ситуацию, достигая 20-30 % в популяции с соавт. (2010) [14] определяет высокую частоту разбольных [12], что как представляет собой серьезную вития обострения течения ХСН, развития пульмоногенпроблему формирования сердечно-сосудистого прогно- ного отека легких у этих больных, повторных эпизоза у этой категории больных, так и усложняет прове- дов ишемии/повреждения миокарда. С другой стородение базисной терапии обоих заболеваний [14]. Кро- ны, присутствие ХСН ишемического генеза может ме того, сочетание ХСН ишемической этиологии и способствовать прогрессированию симптомов дыха- ХОБЛ сопровождается взаимоотягощающим пораже- тельной недостаточности [8]. 74 Выпуск 1 (53). 2015 jDseunpGs [ЩішііПМЩ Результатом реализации общих патогенетических механизмов прогрессирования ХСН и ХОБЛ является активация симпато-адреналовой системы, хронического системного воспаления, перекисного окисления липидов, эндотелиальной дисфункции, что приводит к ремоделированию микрососудистого русла [1]. Лечение больных с ХСН ишемической этиологии и ХОБЛ представляет немалые сложности для обще-практикующих врачей. Это связано с тем, что базисная терапия ХСН, имеющая нейро-гуморальную направленность, с одной стороны, может быть недостаточно эффективна у пациентов с ХОБЛ. С другой - используемые при ХОБЛ бета-адренергические агонисты короткого и длительного действия, за счет стимуляции Р1-рецепторов миокарда, могут способствовать увеличению частоты аритмий, повышению потребности миокарда в кислороде [11], а также повышению риска нефатальных ишемических событий [13]. Поэтому использование препаратов антигипоксического действия в составе комбинированной терапии как ХСН, так и ХОБЛ безусловно целесообразно. Высокая антиишемическая эффективность мельдония (3-(2,2,2-триметилгидразин) пропионата) продемонстрирована при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе при ХСН [9]. Установлено его положительное влияние на тяжесть проявлений ХСН: препарат увеличивает сократимость миокарда, фракцию выброса и систолический объем, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает самочувствие и качество жизни больных [4]. Мельдоний хорошо зарекомендовал себя в фармакотерапии у больных ХСН и ХОБЛ за счет благоприятного влияния на перекисное окисление липидов [7]. Однако в литературе нам не встретились работы, посвященные комплексному изучению влияния мельдония на микроциркуляцию (МЦ) и функцию внешнего дыхания (ФВД) у пациентов с ХСН и ХОБЛ. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить влияние терапии мельдонием в составе базисной терапии у больных ХСН и ХОБЛ на клинические проявления сердечной недостаточности, показатели МЦ и ФВД. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование было включено 60 пациентов обоего пола в возрасте 45-65 лет с ХСН I-III функционального класса (ФК) по классификации ОССН 2002 г. [6] и диагностированной ХОБЛ I-III стадии по классификации GОLD 2011 г. [2]. Все исследуемые пациенты перенесли инфаркт миокарда (ИМ) давностью от 0,5 до 3 лет. Длительность ХОБЛ составила в среднем (4,9 ± 0,3) лет. Критериями исключения больных являлись: гемодинамически значимые нарушения ритма сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, отказ от участия или отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству, тяжелые психические расстройства, а также наличие тяжелых сопутствующих заболеваний с неблагоприятным краткосрочным прогнозом или состояния, требующие интенсивного системного лечения. Дизайн исследования одобрен Региональным этическим комитетом (протокол № 1 от 12.02.2014). Все пациенты, включенные в исследование, получали базисную терапию ХСН (эналаприл, бисопролол, при необходимости назначались диуретики, антагонисты альдостерона, антагонисты кальция, нитраты) и ХОБЛ (бета-адреномиме-тики короткого или длительного действия, М-холиноли-тики, при необходимости применялись ингаляционные кортикостероиды). В связи с наличием инфаркта миокарда в анамнезе больные, включенные в исследование, принимали антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту и/или клопидогрел. Методом простой рандомизации были сформированы 2 группы. Пациенты 1-й группы - основной (n = 30), с ХСН и ХОБЛ, в дополнение к базисной терапии ХСН и ХОБЛ принимали мельдоний (Кардионат, ОАО «STADA CIS») в суточной дозе 1000 мг перорально. Пациенты 2-й группы - контрольной (n = 30), с ХСН и ХОБЛ, использовали только препараты базисной терапии ХСН и ХОБЛ. Длительность наблюдения за больными составила 12 недель. Пациенты, включенные в исследование, были сопоставимы между собой по клинико-демографическим показателям, тяжести течения ХСН и ХОБЛ, дозам препаратов, используемых в качестве базисной терапии обоих заболеваний. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1. Исходно и через 12 недель терапии пациентам проводилась оценка ФК ХСН пациента по тесту 6-минутной ходьбы (ТШХ). Исследование уровня мозгового натрий-уретического пропептида (Nt-proBNP) проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов Biomedica (Словакия) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия). Результаты измерений выражались в фмоль/мл. Верхней границей нормы NT-proBNP при использовании данных иммуноферментных наборов считалась концентрация 150 фмоль/мл. Состояние микроциркуляторного русла исследовали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) со спектральным анализом колебаний кровотока с помощью аппарата ЛАКК-ОП (Россия). Основные параметры микроциркуляторного русла изучали с учетом общепринятых рекомендаций [5]. На основании показателя микроциркуляции на исходной ЛДФ-грам-ме и резервного капиллярного кровотока (РКК) при проведении окклюзионной пробы определяли гемодинами-ческий тип микроциркуляции (ГТМ). Были выделены следующие ГТМ: нормоциркуляторный, гиперемичес-кий, спастический. В тех случаях, когда указать конкретный ГТМ было затруднительно, решающим являлся показатель РКК, отражающий функциональные возможности сосудов МЦ. Исследование функции внешнего дыхания проводили по общепринятой методике на аппарате SPIROSIFT FUKUDA 3000 (Япония). Определяли объем Выпуск 1 (53). 2015 75 Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких Параметры 1-я группа, основная 2-я группа, контрольная Число больных, человек 30 30 Возраст, лет 63,7 ± 0,7 64,4 ± 0,5 Мужчины, абс. числа, % 24 (80) 25 (83,3) Женщины, абс. числа, % 6 (20) 5 (16,7) ИМТ >25 кг/м2, человек, % 18 (60) 16 (53,3) ИМТ >30 кг/м2, человек, % 10 (33,3) 9 (30) Курение, человек, % 20 (66,6) 19 (63,3) ИМ с з. Q/без з. Q, человек, % 20 (66,7) / 10 (33,3) 23 (76,7) / 7 (23,3) Пациенты с АГ/без АГ в анамнезе, % 28 (93,3) / 2 (6,7) 29 (96,7) / 1 (3,3) ФК ХСН 2,30 ± 0,09 2,50 ± 0,68 Nt-proBNP (фмоль/мл) 298,5 ± 49,3 296,2 ± 42,5 САД, мм рт. ст. 127,2 ± 2,0 129,2 ± 2,1 ДАД, мм рт. ст. 80,3 ± 0,7 82,3 ± 0,5 ЧСС, уд. в мин 66,5 ± 2,0 67,7 ± 1,0 Средняя доза бисопролола, мг/сутки 7,4 ± 2,6 7,8 ± 2,4 Средняя доза эналаприла, мг/сутки 17,3 ± 4,5 16,8 ± 4,9 Средняя доза аторвастатина, мг/сутки 10,0 10,0 Средняя доза ацетилсалициловой кислоты, мг/сутки 100,5 ± 2,2 100,7 ± 2,3 Средняя доза клопидогрела, мг/сутки 75,0 75,0 Средняя доза спиронолактона, мг/сутки 35,4 ± 2,3 35, 6 ± 2,4 Средняя доза фуросемида, мг/сутки 26,8 ± 1,7 27,2 ± 1,4 Средняя доза индапамида, мг/сутки 2,5 2,5 Средняя доза атровента, мкг/сутки 96,5 ± 3,7 97,0 ± 3,9 Средняя доза беродуала, фенотерол гидробромид/ипратропия бромид, мкг/сутки 1115,5 ± 4,3 / 46,2 ± 1,7 1 116,0 ± 4,0 / 46,5 ± 1,2 Средняя доза беклометазона, мг/сутки 625,0 ± 41,5 624,0 ± 2,0 Примечание: ИМ с з. Q - инфаркт миокарда с зубцами Q; ИМ без з. Q - инфаркт миокарда без зубцов Q; АГ - артериальная гипертензия; Nt-proBNP - мозговой натрийуретический пропептид. форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), индекс Генслера (ОФВ1/ФЖЕЛ), мгновенную объемную скорость в момент выдоха 25 % ФЖЕЛ (МОС25), 50 % ФЖЕЛ (МОС50), 75 % ФЖЕЛ (МОС75). Степень выраженности одышки у больного ХОБЛ оценивали по модифицированной шкале Borg, модифицированной шкале ІШС (Medical Research Council Dyspnоea Scale) и САТ - теста (COPD Assessment Test) [2]. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы Microsoft Excel 2007. Для определения достоверности различий между данными, полученными в обеих группах, использовался коэффициент Стьюдента, а также точный метод Фишера. Статистически значимыми считали отклонения при р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Добавление цитопротектора мельдония к базисной терапии пациентов с ХСН и ХОБЛ сопровождалось улучшением клинического состояния пациентов и результатов теста шестиминутной ходьбы: в 1-й группе пациентов показатели ТШХ улучшились на 10,3 % vs 1,3 % в контрольной. Различия между группами досто верны. ФК ХСН снизился на 13,0 % в 1-й группе и на 5,4 % - во 2-й. В конце исследования в 1-й группе пациентов выявлено снижение уровня Nt-proBNP на -5,4 % vs -1,9 % в группе сравнения (р > 0,05) На фоне применения мельдония в составе базисной терапии у пациентов 1-й группы отмечено улучшение клинического течения ХОБЛ по данным шкалы MRC, САТ - теста и шкалы Borg. По данным шкалы MRC, достоверно увеличилась толерантность к физической нагрузке за счет снижения выраженности одышки (в 1-й группе Δ % -25 vs -6,25 во 2-й группе). Также выявлено достоверно положительное влияние терапии мельдонием на качество жизни пациентов, определяемого с помощью САТ-теста (COPD Assessment Test): Δ % -33,1 в 1-й группе vs -3,6 % - во 2-й) и шкалы Borg: Δ % -49,1 в 1-й группе vs -7,7 % - во 2-й). Исследование исходного состояния микроцирку-ляторногорусла показало, что большинство пациентов ХСН и ХОБЛ имели патологический - гипереми-ческий тип МЦ (табл. 2). В конце 12 недель терапии ХСН и ХОБЛ в основной группе отмечено достоверное уменьшение числа больных с гиперемическим типом микроциркуляции (Δ % -61). В контрольной группе в конце срока лечения благоприятных изменений в микроцир-куляторном русле не произошло. 76 Выпуск 1 (53). 2015 ©зеторСз [|)<§тППЩ| Таблица 2 Динамика показателей микроциркуляции у пациентов с ХСН и ХОБЛ ГТМ Показатель 1-я группа - основная (n = 30) 2-я группа - контрольная (n = 30) исходно 12 недель Δ, % исходно 12 недель Δ, % р’ Гиперемический тип МЦ ПМ, перф. ед. 25,5 ± 1,0 19,1 ± 1,4 -25,0 26,3 ± 0,5 22,8 ± 1,5 -13,3* НД РКК 112,8 ± 3,4 129,4 ± 6,0 14,7* 111,7 ± 1,0 128,5 ± 5,3 15,0* НД Количество человек, % 44,8 17,2 -61,6 50 51 2,0 Д Спастический тип МЦ ПМ, перф. ед. 15,4 ± 0,9 18,06 ± 6,30 17,2 5,28 ± 0,90 7,83 ± 3,30 48,2 Д РКК 199,7 ± 10,4 150,80 ± 5,33 -24,4* 183,3 ± 7,0 193,4 ± 7,1 5,51 Д Количество человек, % 27,5 20,8 -24,3 21,4 22 2,8 Д Нормоциркуляторный тип МЦ ПМ, перф.ед. 22,4 ± 1,4 18,8 ± 2,4 -16,0 18,9 ± 0,4 19,0 ± 0,6 0,5 Д РКК 130,9 ± 8,3 164,5 ± 7,7 25,6* 138,4 ± 5,7 139,3 ± 5,6 0,65 Д Количество человек, % 27,5 62 125,4* 28,6 27 -5,6 Д ‘Достоверность различий в сравнении с исходными показателями (р<0,05); p’ - достоверность различий между процентными долями показателей 1-й и 2-й групп; НД - не достоверно, Д - достоверно. Также, через 12 недель лечения в 1-й группе уменьшилось количество пациентов со спастическим типом микроциркуляции на 24,3 % (р < 0,05) vs 2,8 % (р > 0,05) во 2-й. В основной группе больных через 12 недель терапии с включением мельдония прирост пациентов с нормоциркуляторным типом составил 125,4 %. В группе контроля частота встречаемости нормоциркуляторного типа микроциркуляции снизилась на 5,6 %. Разница между группами статистически значима. Благоприятное влияние базисной терапии с включением мельдония у больных ХСН и ХОБЛ на микроцир-куляторное русло, по-видимому, обусловлено способностью мельдония уменьшать вазоспазм и, таким образом, нормализовать тонус кровеносных сосудов [10]. При исследовании ФВД (табл. 3) у пациентов с ХСН и ХОБЛ основной группы было отмечено увеличение ФЖЕЛ (Δ % = 8,4, р < 0,1 vs 0,8 % в группе контроля) и достоверное увеличение индекса Генслера (Δ % = 5,8 vs 0,3 % в группе контроля). Различия между группами были достоверными. Положительная динамика показателей ФВД при терапии в основной группе пациентов может быть связана с влиянием мельдония на эндотелиальную функцию, а также повышением биодоступности оксида азота [3], что может способствовать уменьшению спастических изменений бронхиального дерева при ХОБЛ. Помимо этого, мельдоний уменьшает периферическое сопротивление сосудов, устраняет вазоспазм, вызванный адреналином и ангиотензином [10], что также может благоприятно влиять на функциональные показатели внешнего дыхания. Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что мельдоний в составе базисной терапии у пациентов с ХСН и ХОБЛ улучшает клиническое состояние пациентов, показатели микроцир-куляторного русла и функцию внешнего дыхания. Таблица 3 Динамика показателей спирографии и респираторных шкал у пациентов с ХСН и ХОБЛ Показатель 1 -я гр уппа - основная 2-я группа - контрольная исходно 12 недель Δ % исходно 12 недель Δ % Р ФЖЕЛ, % 56,8 ± 3,1 61,6 ± 0,7 8,4" 56,5 ± 2,6 57,00 ± 2,64 0,8 Д ОФВ1, % от должного 52,0 ± 2,7 53,2 ± 0,9 2,3 59,8 ± 2,4 60,1 ± 2,3 0,5 НД Индекс Генслера, % 61,4 ± 1,6 65,0 ± 0,7 5,8* 63,8 ± 1,4 64,0 ± 1,3 0,3 Д МОС25, % от должного 50,4 ± 4,7 51,3 ± 4,0 1,7 51,6 ± 2,4 51,8 ± 1,3 0,3 НД МОС50, % от должного 35,8 ± 2,9 36,3 ± 1,0 1,4 43,8 ± 4,0 44,2 ± 4,0 1,0 НД МОС75, % от должного 38,8 ± 3,3 39,2 ± 1,0 1,0 43,6 ± 3,9 43,9 ± 4,0 0,6 НД ‘Достоверность различий в сравнении с исходными показателями (р < 0,05); "различия на уровне тенденции по сравнению с исходными значениями (р < 0,1). ФЖЕЛ - функциональная жизненная емкость легких; ОФВ1 - объем форсированного вдоха за 1 с; ОФВ1/ФЖЕЛ - отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ; МОС25 - мгновенная объемная скорость после выдоха 25 % ФЖЕЛ; МОС50 - мгновенная объемная скорость после выдоха 50 % ФЖЕЛ; МОС75 - мгновенная объемная скорость после выдоха 75 % ФЖЕЛ; p’ - достоверность различий между процентными долями показателей 1-й и 2-й групп; НД - не достоверно, Д - достоверно. Выпуск 1 (53). 2015 77 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ ЗАКЛЮЧЕНИЕ У больных с ХСН и ХОБЛ добавление к базисной терапии мельдония способствует уменьшению ФК ХСН, достоверно повышает толерантность к физической нагрузке, способствует снижению уровня Nt-proBNP. Отмечено достоверное улучшение клинического течения ХОБЛ по данным шкалы MRC и Borg, САТ-теста. Применение мельдония в составе базисной 12-недельной терапии у пациентов с ХСН и ХОБЛ сопровождается статистически значимым увеличением количества пациентов с нормоциркуляторным типом микроциркуляции и снижением частоты встречаемости патологических типов микроциркуляции. Комбинированная терапия с включением мельдония в состав базисной терапии ХСН и ХОБЛ улучшает функцию внешнего дыхания, что проявляется достоверным повышением индекса Генслера и увеличением функциональной жизненной емкости легких.

About the authors

M. E. Statsenko

S. V. Turkina

Yu. E. Lopushkova

Email: yulija.89@bk.ru

N. N. Shilina

References

Supplementary files