РАЗРАБОТКА СПОСОБА КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА

Аннотация

Разработана методика кислотно-основного титрования в анализе таблеток от разных производителей и инъекционной лекарственной форме диклофенака натрия с использованием циквалона в качестве индикатора.

Полный текст

Диклофенак натрия - натриевая соль 2-[(2,6-дих-лорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты - относится к нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратам (ЛП) группы производных фенилуксус-ной кислоты. Данное лекарственное средство (ЛС) характеризуется противовоспалительным, анальгезиру-ющим и жаропонижающим действием [1]. Методика количественного определения диклофенака натрия в субстанции, описанная в ФС 42-0260-07, рекомендует использовать титрование в неводной среде, которое заключается в следующем: 0,25 г ЛП растворяют в 30 мл кислоты уксусной ледяной и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной [2]. В данной методике в качестве индикатора используют 0,06 мл 0,01%-го раствора кристаллического фиолетового. К недостаткам метода относится необходимость использования в качестве тит-ранта смеси ангидрида уксусной кислоты и хлорной кислоты, характеризующейся высокой токсичностью. Кроме того, метод не позволяет определить диклофенак натрия в присутствии продуктов его разложения (2,6-дихлоранилина и натриевой соли фенилуксус-ной кислоты), которые обладают основными свойствами, влияющими на точность определения [3]. Для анализа диклофенака натрия в различных лекарственных формах (ЛФ) используют спектрофотометрический метод. Однако во всех рекомендуемых методах анализа общим недостатком является отсутствие стандартного образца диклофенака натрия в РФ. Например, в патенте №2333488 описан способ применения в качестве стандартного образца хромата калия, приготовленного на основе 0,1 М раствора гидроксида натрия, в то время как сам стандарт диклофенака натрия не описан [4]. Следует отметить, что предпринятые нами попытки получения стандартного образца диклофенака на трия не привели к ожидаемым результатам из-за высокой нестабильности ЛП. Исходя из этого, мы решили изучить возможность приготовления стандартного образца диклофенака. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Приготовление стандартного образца диклофенака и разработка доступного метода количественного определения диклофенака натрия в таблетках и инъекционной лекарственной форме. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Для получения стандартного образца диклофенака используют субстанцию диклофенака натрия (№ серии 110107-2, Китай). Разработанная нами методика приготовления стандартного образца диклофенака следующая. Для апробации методики используют таблетки трех разных производителей: - «Диклофенак 100 мг № 20» (серия 0110212, производства Хемофарм А.Д., Сербия); - «Диклофенак ретард 100 мг № 20» (серия 031113, производства ООО «Озон», Россия); - «Диклофенак ретард оболенское 100 мг № 20» (серия 40113, производства ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское»). Инъекционная лекарственная форма-«Диклофенак раствор для внутримышечного введения» 25 мг/мл 5 ампул по 3 мл (серия 300204, производства Хемофарм А.Д., Сербия). Для количественного определения диклофенака натрия в таблетках и инъекционной ЛФ использован метод кислотно-основного титрования в присутствии индикатора фенолфталеина. Контроль значения рН от количества добавляемой щелочи при титриметрическом анализе измеряют с помощью лабораторного рН-150. 102 Выпуск 4 (56). 2015 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Для получения стандартного образца диклофена-ка навеску диклофенака натрия растворяют в минимальном количестве воды очищенной и добавляют избыток кислоты уксусной. В результате, осаждается диклофе-нак, плохо растворимый в воде. Осадок промывают многократно водой очищенной, фильтруют и сушат до постоянной массы. Очистку диклофенака проводят трехкратной дробной кристаллизацией. Навеску порошка растертых таблеток растворяют при перемешивании в минимальном количестве 0,1 М раствора натрия гидроксида. Осадок фильтруют через беззольный бумажный фильтр, промывают его небольшим количеством воды. К диклофенаку натрия, растворенному в растворе натрия гидроксида, добавляют избыток уксусной кислоты. В результате, осаждается дик-лофенак. Осадок промывают водой до нейтральной реакции, фильтруют и сушат до постоянной массы. К инъекционному раствору диклофенака натрия добавляют избыток кислоты уксусной. В результате, осаждается диклофенак. Осадок промывают водой до нейтральной реакции, фильтруют и сушат до постоянной массы. В ходе проведения титрометрического анализа приготовленного нами стандартного образца в присутствии фенолфталеина мы обратили внимание на то, что изменение окраски раствора, а следователь но, и точку эквивалентности трудно определить, при этом результаты исследования значимо отличаются друг от друга. Поэтому мы решили попробовать в качестве индикатора циквалон (2,6-бис(3-метокси-4-оксибензилиден)-циклогексанон) [5]. При проведении титрования в присутствии циквалона точку эквивалентности определяют по переходу зеленоватой окраски раствора в соломенножелтую, что наблюдается при значении рН, близком к 8,5. На основании проведенных исследований установлено, что содержание диклофенака в исследуемых образцах соответствует содержанию диклофенака натрия в ЛП (табл. 1-4). В соответствии с требованием нормативной документации содержание диклофенака натрия в таблетках по 0,1 г должно быть 0,095-0,105 г из расчета на среднюю массу одной таблетки [6]. Таким образом, содержание диклофенака натрия в таблетках соответствует требованиям нормативной документации. В соответствии с требованием нормативной документации содержание диклофенака натрия в растворе для внутримышечного введения должно быть от 22,5 до 27,5 мг, в пересчете на 1 мл [7]. Таким образом, содержание диклофенака натрия в растворе для внутримышечного введения соответствует требованиям нормативной документации. Таблица 1 Результаты кислотно-основного титрования таблеток «Диклофенак» № п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, г Объем титранта, мл Навески опытного образца, г Содержание ДН, % (г) 1 9,4 0,0249 9,2 0,0251 97,1 (0,0971) 2 9,2 0,0249 9,1 0,0253 97,3 (0,0973) 3 9,45 0,0250 9,3 0,0253 97,8 (0,0978) 4 9,5 0,0250 9,3 0,0250 97,9 (0,0979) 5 9,3 0,0249 9,05 0,0247 98,1 (0,0981) 6 9,4 0,0249 9,2 0,0248 98,3 (0,0983) Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 0,0977; s2 =2,15 ж 10-7; s =4,64 x 10'4; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =1,2 x 10'3; є, % = 1,2 Таблица 2 Результаты кислотно-основного титрования таблеток «Диклофенак-ретард» № п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, г Объем титранта, мл Навески опытного образца, г Содержание ДН, % (г) 1 8,6 0,0250 8,4 0,0249 98,0 (0,0980) 2 8,7 0,0249 8,6 0,0250 98,4 (0,0984) 3 8,6 0,0250 8,5 0,0250 98,8 (0,0988) 4 8,5 0,0250 8,4 0,0249 99,2 (0,0992) 5 8,6 0,0250 8,5 0,0249 99,2 (0,0992) 6 8,5 0,0251 8,4 0,0249 99,6 (0,0996) Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 0,0988; s2 =3,47 x 10-7; s =5,89 x 10'4; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =1,5 x 10'3; є, % = 1,5 Выпуск 4 (56). 2015 103 ^Ё^эзштаСз ШЕшгТПМШ = Таблица 3 Результаты кислотно-основного титрования таблеток «Диклофенак ретард оболенское» № п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, г Объем титранта, мл Навески опытного образца, г Содержание ДН, % (г) 1 8,7 0,0247 8,4 0,0250 95,39 (0,0954) 2 8,9 0,0249 8,55 0,0250 95,68 (0,0957) 3 8,8 0,0248 8,5 0,0249 96,20 (0,0962) 4 8,85 0,0250 8,6 0,0250 97,17 (0,0972) 5 8,4 0,0248 8,25 0,0249 97,8 (0,0978) 6 8,2 0,0248 8,2 0,0249 99,5 (0,0995) Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 0,0969; s2 =1,78 ж 10-5; s =4,22 x 10'3; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =1,08 x 10'2; є, % = 1,1 Таблица 4 Результаты кислотно-основного титрования «Диклофенака раствора для внутримышечного введения» № п/п Объем титранта, мл Навески стандартного образца, мг Объем титранта, мл Навески опытного образца, мг Содержание ДН % (мг) 1 9,3 24,9 9,2 25,0 98,5 (24,6) 2 9,6 25,1 9,5 25,0 98,9 (24,7) 3 9,5 25,1 9,3 24,8 99,1 (24,8) 4 9,5 25,0 9,4 24,9 99,3 (24,8) 5 9,05 24,7 9,2 25,2 99,6 (24,9) 6 9,4 25,1 9,3 24,9 99,7 (24,9) Статистическая обработка метода анализа f = 5; <x> = 24,8; s2 =0,99; s =0,99; Р, % = 95; t (95 %, 5) = 2,57; Ах =2,55; є, % = 2,5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Разработана методика приготовления стандартного образца диклофенака. 2. Разработана методика количественного определения диклофенака натрия в ЛП «Диклофенак», «Диклофенак ретард», «Диклофенак ретард оболенское», «Диклофенак раствор для внутримышечного введения» методом кислотно-основного титрования. 3. Впервые показана возможность применения циквалона в качестве индикатора в кислотно-основном анализе. ЛИТЕРАТУРА