ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАНОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ

Полный текст

Одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии является проблема гиперпластических процессов эндометрия [1, 2, 5, 6, 8, 9, 10]. Гиперпластические процессы в эндометрии представляют собой большую группу гистологических изменений желез и стромы эндометрия, являющиеся основой формирования неопластических процессов в матке [2, 8]. Принято считать, что частота данной патологии существенно увеличивается к периоду возрастных гормональных перестроек в перименопаузаль-ном периоде. Имея неодинаковую степень развития, гиперпластические процессы нередко становятся благоприятным фоном для возникновения предрака, а затем и рака эндометрия [2]. С современных позиций гиперплазия эндометрия рассматривается как полиэтиологический патологический процесс, развитию и прогрессированию которого могут способствовать множество разнообразных причин. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что одним из необходимых условий развития гиперпластических процессов эндометрия является абсолютная или относительная гиперэстрогенемия [3, 8]. Принято считать, что формирование ГПЭ в переходном возрасте происходит в условиях длительной эстрогенной стимуляции эндометрия при отсутствии антипролиферативного действия прогестерона [3, 8, 9]. Известным является тот факт, что на фоне возрастного ановуляторного угасания функции яичников возникают нейроэндокринные и обменные нарушения [3, 8]. Установлено, что абсолютная или относительная гиперэстрогения возникает в результате ановуляторных циклов при персистенции или длительной атрезии фолликулов в нециклическом режиме при увеличении клеток, синтезирующих эстрогены в яичниках; нарушений регуляции секреции эстрогенов и их метаболизма, повышенной чувствительности рецепторов эндометрия при нормальной или пониженной секреции эстрогенов; а также в результате длительного лечения большими дозами эстрогенов [3, 4, 6, 7, 8, 9]. В работах отечественных и зарубежных авторов убедительно доказано, что в развитии гиперпластических процессов эндометрия и рака эндометрия в большей степени играет роль не абсолютная, а относительная гиперэстрогения, проявляющаяся длительным воздействием эстрогенов на фоне дефицита прогестерона [3, 7, 8, 9, 10]. В связи с этим нарушения функции яичников, сопровождающиеся хронической ановуляцией в позднем репродуктивном и перименопаузальном периодах, следует рассматривать как фактор риска развития ГПЭ и РЭ. Особая роль в генезе гиперэстрогенемии отводится чрезмерной внегонадной продукции эстрогенов. Подобное состояние наблюдается в перименопаузе у женщин с метаболическим синдромом. Кроме того установлено, что с возрастом в жировой ткани у женщин в 2-4 раза повышается образование эстрогенов за счет увеличения уровня и активности фермента ароматазы. Продолжительное воздействие гонадного и внегонадно-го стероидогенеза эстрогенов приводит к выраженной Выпуск 4 (60). 2016 103 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ пролиферации эндометрия, которая в отсутствие уравновешивающего действия прогестерона прогрессирует до состояния гиперплазии. Оценивая значение гиперэстрогении в развитии ги-перпластических процессов эндометрия, следует учитывать тот факт, что, согласно современным представлениям, биологическую активность проявляют свободные эстрогены, а в норме до 95-97 % половых стероидов находится в связанном состоянии, образуя комплексы с половым стероидсвязывающим глобулином (ПССГ) [3, 8]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что при некоторых видах ановуляции и ассоциированных с ней гормональных и метаболических нарушениях концентрация в крови ППСГ может снижаться, соответственно содержание в крови биологически активных эстрогенов и андрогенов увеличивается. Таким образом, исходя из вышеизложенного, в пе-рименопаузальном периоде гиперпластические процессы эндометрия являются следствием суммарного «накопления» эстрогенных влияний, то есть важна длительность гормонального дисбаланса, а не сиюминутные повышения концентрации эстрадиола, что еще раз подтверждает значение длительности «неприкрытых» эстрогенных воздействий в формировании патологии эндометрия. Сложность этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе создает значительные трудности в выборе методов лечения. Этим можно объяснить отсутствие единых рекомендаций по выбору лекарственного средства, дозе и оптимальной длительности его применения, которая часто является неадекватной, в связи с чем приходится сталкиваться с рецидивами ГЭ. Высокая распространенность и рецидивирующее течение гиперплазии эндометрия, а также сопряженность с маточными кровотечениями и риском развития рака эндометрия диктует необходимость совершенствования тактики ведения больных и оптимизации принципов лечения. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Обоснование дифференцированного подхода к определению оптимального объема оперативного вмешательства у пациенток с рецидивирующими гиперпла-стическими процессами эндометрия в перименопаузе. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на базе гинекологического отделения Клиники № 1 Волгоградского государственного медицинского университета и гинекологического отделения Волгоградского областного перинатального центра № 2, являющихся базами кафедры акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета. Нами проведено клинико-лабораторное обследование 140 пациенток в возрасте от 45 до 55 лет с реци дивирующей гиперплазией эндометрия. Средний возраст обследуемых составил (49,06 ± 2,14) лет. Критериями включения в исследование явились: 1) возраст перименопаузы; 2) рецидивирующая гиперплазия эндометрия 2) наличие морфологически подтвержденной неатипической (простой или сложной) ГПЭ 3) безэффективность гормональной терапии или наличие противопоказаний к ней; 4) информированное добровольное согласие пациенток на проведение необходимых лечебно-диагностических мероприятий. Критериями исключения стали: 1) возраст пациенток менее 45 лет и старше 55 лет; 2) наличие полипов эндометрия; 3) наличие атипической гиперплазии и рака эндометрия; 4) миома матки больших размеров; субму-козная локализация миоматозных узлов; 5) наружный генитальный и экстрагенитальный эндометриоз, адено-миоз II-III степени; 6) опухоли яичников 7) тяжелые формы экстрагенитальной патологии (декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, тяжелые формы сахарного диабета, гипо- и гипертиреоза, почечной и печеночной недостаточности, острого тромбофлебита). Обследование выполнялось согласно единому протоколу и включало в себя: общий и гинекологический анамнез, изучение антропометрических данных, клиниколабораторное обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием стенок полости матки и цервикального канала с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием эндометрия. Оценка ИМТ и соотношения ОТ/ОБ занимает особое место в обследовании пациенток с ГПЭ в перимено-паузальном периоде для диагностики метаболического синдрома, который является одним из фактором риска развития ГЭ. Согласно программе Adult Treatment Panel III, к критериям метаболического синдрома относятся: ИМТ более 30 и /или ОТ/ОБ более 0,88 для женщин. Степень ожирения определяли по ИМТ Брея-Кетле. Индекс массы тела-наиболее интегративный показатель, позволяющий судить о состоянии метаболических процессов в организме, определить тип телосложения, наличие и степень ожирения. При ИМТ 25,0-29,9 кг/м2 диагностировали избыточную массу тела, при ИМТ 0-34,9 кг/м2 - I степень ожирения, при ИМТ 35,0-39,9 кг/м2 - II степень, при ИМТ >40 кг/м2-III степень ожирения. Характер ожирения определяли по соотношению окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ). Измерение антропометрических параметров окружности талии и окружности бедер проводили по методике Stern J. S. (1995). Рассчитывая соотношение окружности талии и окружности бедер судили о висцерально-андроидном (ОТ/ОБ более 0,85) или о гиноидном (ОТ/ОБ менее 0,85) типе распределения жира. Проводился комплекс лабораторных методов исследования, включающих общий анализ крови, исследование системы гемостаза, биохимические исследования крови. Измерение данных показателей проводилось 104 Выпуск 4 (60). 2016 на биохимическом анализаторе ФП-901 (производство Финляндия) с использованием стандартных программ. Оценка показателей углеводного и жирового включала в себя определение глюкозы в венозной и капиллярной крови и липидного спектра крови. Отклонение данных показателей от нормальных значений расценивали как одно из проявлений метаболического синдрома (МС), характеризующегося наличием инсулинорезистентности, гиперин-сулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, первичной артериальной гипертензии, дислипидемией, а также абдоминальным ожирением и гиперурикемией. Известно, что пусковым моментом развития метаболического синдрома (МС) является первичная инсу-линорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсу-линемия (ГИ). В связи с чем для определения состояния углеводного обмена и оценке степени выраженности ИР, всем пациенткам исследовался уровень гликирован-ного гемоглобина, выполнялся пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ с 75 г сухой глюкозы) с определением уровней глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови натощак, в дальнейшем - с интервалами 1 и 2 часа. Важно отметить, что ПГТТ позволяет определить не резистентность тканей к инсулину, а наличие и выраженность ГИ. При этом компенсаторная ГИ является следствием инсулинорезистентности и связующим звеном в патогенезе развития клинических проявлений МС. Таким образом, выявление ГИ является не менее важным, чем ИР Согласно данным Американской ассоциации диабета [4], углеводный обмен считается нормальным при концентрации глюкозы в плазме венозной крови натощак <6,7 ммоль/л, а через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы - <7,8 ммоль/л. При содержании глюкозы натощак >6,7 ммоль/л, и >7,8 ммоль/л через 2 часа после нагрузки диагностируют нарушение толерантности к глюкозе. Повышение уровня глюкозы плазмы крови >6,7 ммоль /л натощак и/или >11,1 ммоль/л через 2 часа свидетельствует о наличии сахарного диабета. Исследование липидного спектра крови включало: уровень ТГ (триглицеридов), содержание общего холестерина, его атерогенных (холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП)) и антиатерогенных (холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВР)) фракций. Кровь для исследования забирали из локтевой вены натощак спустя 12-14 часов после приема пищи. Сыворотку крови отделяли путем центрифугирования не позднее 2 часов после взятия крови. Полученные в ходе исследования результаты сравнивали с нормативными значениями биохимических показателей. Определение уровня ЛГ, ФСГ, прогестерона и эс-традиола в плазме крови проводилось унифицированным иммуноферментным методом на аппарате Beckman Coulter (США). Чувствительность метода составляет 0,2 МЕ/мл для ФСГ и ЛГ, 20 пг/мл - для эстрадиола и прогестерона. Доверительный интервал для всех исследований составил 95 %, коэффициент вариации <10 % для гонадотропинов, и <20 % для половых стероидов. Забор крови производился из локтевой вены в объеме 2-5 мл натощак на 5-7-й и 21-й день цикла при сохраненном менструальном ритме. При нарушенном менструальном цикле-однократно. Результаты исследования сравнивали с уровнем ЛГ, ФСГ, прогестерона и эстадиола здоровых женщин перименопаузального возраста, обратившихся для подбора контрацепции. Инструментальные методы исследования включали в себя: УЗИ органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием стенок полости матки и цервикального канала. Трансвагинальное ультразвуковое сканирование проводили с помощью цифровой диагностической системы ультразвукового сканирования Voluson E8 с набором трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков. Оценивали размеры и состояние матки и яичников, а также толщину и структуру М-эха. Всем пациенткам была выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием и последующим гистологическим исследованием соскобов эндометрия и цервикального канала. Показаниями к проведению внутриматочных вмешательств являлись маточные кровотечения различного характера, а также подозрение на патологию эндометрия по данным ультразвукового сканирования. Наряду с традиционными методами исследования нами проведено иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов (ER-б, PR) к половым стероидным гормонам. Иммуногистохимическому исследованию были подвержены 74 образца ткани эндометрия, полученные от 64 больных с ПГЭ и СГЭ и 10 здоровых женщин, обратившихся для подбора контрацепции, которым в среднюю фазу пролиферации была выполнена биопсия эндометрия. Перед проведением иммуногистохимического исследования материал фиксировали в 10%-м растворе нейтрального формалина в течение 24 часов и заливали в парафин. Депарафини-рованные срезы ткани эндометрия помещали на высокоадгезивные предметные стекла, использовали моноклональные антитела (Daco Cytomation, Дания) к рецепторам эстрогенов (ER-б) (1:35) и прогестерона (PR) (1:50). Для восстановления антигенной активности срезы подвергали обработке 0,01 М-цитратным буфером с рH 6,0 в течение 15 минут в мини-автоклаве «2001 Retriever» (Pick Cell). Затем срезы инкубировали с 0,3%-м пероксидом водорода для блокирования эндогенной активности пероксидазы, обрабатывали нормальной козьей сывороткой для снижения неспецифического связывания и икубировали со специфическими первичными антителами при 40% в течение 12 часов. Для инкубации использовали иммуностейнер «Envision +» (DakoCyto-mation, Дания). После проведения иммуногистохимичес-кой реакции срезы окрашивали гематоксилином и заключали в синтетическую среду «Shandonmount TM» (США). Результаты специфического иммуногистохиичес-кого исследования идентифицировали с помощью окрашивания ядер или цитоплазмы клеток и плазмати Выпуск 4 (60). 2016 105 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ ческой мембраны. Во всех случаях для исключения неспецифического окрашивания использовали «негативный контроль» (мышиный и кроличий) фирмы (DakoCytomation, Дания) в условиях, аналогичных проведению реакции с антителами (ER-б, PR). Результаты реакции с антигенами ER-б, PR, имеющими ядерную локализацию, оценивали с помощью автоматизированного количественного анализа измерения площади, занятой положительно окрашенными ядрами. Количественный анализ результатов иммуногис-тохимических реакций проводили под увеличением объектива х 400, в участках соскобов и биоптатов с преобладающими диагностическими проявлениями. Интенсивность ИГХ реакции к ER-б и PR в ядрах клеток эпителия желез и стромы оценивали по методу гистологического счета H-score по формуле - S = 1a + 2b + 3c, где а - % слабо окрашенных ядер клеток, b - % умеренно окрашенных ядер клеток, с - % сильно окрашенных ядер клеток (McClelland R. A., et al., 1991). При этом интенсивность окраски (количество окрашенных ядер или цитоплазмы на 100 клеток) оценивалась в баллах (1 балл - слабая, 2 балла - умеренная, 3 балла - высокая). Таким образом, степень выраженности экспрессии ER-б и PR оценивали по балльной шкале: 0-10 баллов - отсутствие экспрессии, 11 - 100 - слабая экспрессия, 101-200 - умеренная экспрессия, 201-300 - выраженная экспрессия. Для углубленного изучения полученных цифровых результатов применялись методы вариационной статистики в модификации алгоритмов пакета прикладных программ «Statistica 6,0». Статистическую значимость различий сопоставляемых средних величин определяли по параметрическому критерию Стьюдента (t). Для несвязанных совокупностей использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В ходе настоящего исследования установлено, что у всех обследованных пациенток в анамнезе имелись повторные диагностические выскабливания стенок полости матки по поводу различных нарушений менструального цикла, при этом у 91,4 % больных они были выполнены под контролем гистероскопии. Обращает на себя внимание тот факт, что у 87 (62,1 %) обследуемых процедура была выполнена дважды, при этом, более двух раз - у 53 (37,9 %) пациенток.. Результаты предыдущих гистологических исследований соскобов стенок полости матки и цервикального канала свидетельствовали о наличии гиперпластического процесса в эндометрии (простая или сложная гиперплазия эндометрия без атипии) у всех обследованных пациенток. В анамнезе, среди обследованных женщин - 96 (68,6 %) обследуемых получали гормональную терапию (гестагены, КОК, агонисты ГнРГ) в течение 6 месяцев в стандартных дозах. Впоследствии у 38 (27,1 %) пациенток гормонотерапия была отменена через 2-3 месяца в связи с развитием осложнений со стороны желудочнокишечного тракта и сердечно-сосудистой системы; 26 (18,6 %) женщин прекратили прием гормональных препаратов самостоятельно в ближайшие три месяца, без объяснения причины. У 32 (22,9 %) пациенток на фоне приема гестагенов наступил рецидив гиперплазии эндометрия. Из 140 обследуемых - 44 (31,4 %) женщины ранее не получали гормональной терапии в виду наличия противопоказаний к ней (сопутствующая экстрагени-тальная патология). Все пациентки предъявляли жалобы на различные нарушения менструальной функции Установлено, что в структуре нарушений менструального цикла обследуемых больных доминировала олигоменорея, чередующаяся с менометроррагиями (64,3 %), у 39 (27,8 %) пациенток отмечались меноррагии, а у 4,3 % - олигоменорея, в то время как у 3,6 % женщин клинических проявлений гиперплазии эндометрия не наблюдалось. Выявлено, что у всех обследованных женщин имеет место сопутствующая экстрагенитальная патология. Обращает на себя внимание тот факт, что лидирующее положение занимала сердечно-сосудистая патология, которая, в основном, была представлена артериальной гипертензией, проявляющейся как в форме гипертонической болезни (31,4 %), так и в форме НЦД по гипертоничеаюму типу, которая была выявлена у 20 (14,3 %) женщин; варикозная болезнь нижних конечностей диагностирована у 17 (12,1 %) больных. Заболевания органов желудочно-кишечного тракта (в том числе патология печени) встречались практически у каждой второй пациентки (45,7 %) с гиперплазией эндометрия. Из перенесенных заболеваний органов дыхательной системы, кроме частых острых респираторных заболеваний, тонзиллитов и фарингитов, у 29 (20,7 %) женщин выявлены хронические бронхиты. Особое место в структуре экстрагенитальной заболеваемости пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии занимает патология эндокринной системы, которая была выявлена у 87 (62,1 %) женщин. Сахарный диабет II типа встречался у 9,3 % пациенток. При объективном исследовании нами оценивалась степень избыточной массы тела у пациенток с ГПЭ. Отношение ОТ/ОБ более 0,88 выявлено у 92 (65,7 %) больных. В ходе исследования нормальная масса тела выявлена лишь у 31 (22,1 %) женщин, в то время как у большинства пациенток (77,9 %) ИМТ превышал 25 кг/м2. Установлено, что у 17 (12,2 %) обследуемых наблюдалась избыточная масса тела, у 63 (45,0 %) - ожирение I степени, у 23 (16,4 %) пациенток диагностировано ожирение II степени, а у 6 (4,3 %)-III степени. Следует отметить, что ожирение встречалось в 1,5 раза чаще у пациенток с ПГЭ и СГЭ без атипии в сравнении с больными, имеющими сочетание гиперпластического процесса с хроническими воспалительными изменениями в эндометрии. В результате биохимического исследования крови выявлено повышение уровня общего холестерина (6,05 ± 0,08) ммоль/л у пациенток с гиперплазией эндо- 106 Выпуск 4 (60). 2016 метрия, снижение уровня холестерина ЛПВП (1,32 ± 0,06) ммоль/л и более высокий уровень холестерина ЛПНП (3,88 ± 0,07) ммоль/л в сравнении с нормативными показателями, а также достоверно значимое повышение уровня триглицеридов (1,98 ± 0,14) ммоль/л, что свидетельствует о дислипидемии, являющейся важным фактором, ускоряющим развитие атеросклероза и сердечно-сосудистых заболе6ваний, и, как следствие, одним из критериев метаболического синдрома. При оценке состояния углеводного обмена и степени выраженности ИР у пациенток с ГПЭ определяли уровень гликированного гемоглобина, который составил в среднем (6,5 ± 0,41) %. В ходе исследования выявлена положительная корреляция между исходными уровнями глюкозы крови и ИМТ у пациенток с гиперплазией эндометрия (табл. 1). Кроме того, у больных с ожирением диагностировано двухкратное увеличение содержания уровня ИРИ в сыворотке крови по сравнению с пациентками, имеющими нормальную массу тела (табл. 1). Увеличение уровня ИРИ крови при росте ИМТ свидетельствует о нарастании ИР и развитии выраженных нарушений углеводного обмена у пациенток с ГПЭ, что подтверждает роль метаболических нарушений в развитии пролиферативных изменений в эндометрии. Анализ данных, полученных в ходе нагрузочного теста с 75 г глюкозы, свидетельствует о наличии положительной корреляционной связи как между уровнем гликемии с ИМТ через 2 часа у пациенток с ГПЭ, так и уровнем гиперинсулинемии через 2 часа после нагрузки с ИМТ (табл. 1). Полученные данные свидетельствуют о том, что величина гликемического ответа и уро вень стимулированного инсулина являются важными информативными показателями для выявления имеющихся метаболических нарушений у больных с гиперплазией эндометрия. Таким образом, комплекс метаболических нарушений, выявленный у пациенток с ГПЭ на фоне избыточной массы тела или ожирения, создает условия для развития патологических пролиферативных изменений в эндометрии. Результаты проведенного исследования, представленного в табл. 2, свидетельствуют о том, что средний уровень гонадотропных гормонов сыворотки крови у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия превышал нормативные значения и был достоверно выше по сравнению с пациентками группы контроля. При изучении концентрации яичниковых гормонов было выявлено, что средний уровень эстрадиола у пациенток с гиперпластическими процессами был достоверно ниже, чем у женщин группы контроля (р < 0,05). При этом, у больных со СГЭ без атипии его концентрация (48,12 ± 7,20) достоверно отличалась от соответствующего показателя у пациенток остальных подгрупп (р < 0,05) (табл. 2). Это свидетельствует о возможности развития ГПЭ при абсолютно низких уровнях эстрадиола вследствие «накопления» эстрогенных влияний. При изучении концентрации прогестерона было установлено, что средний уровень этого гормона у пациенток контрольной группы достоверно превышал аналогичные показатели у пациенток всех подгрупп с гиперплазией эндометрия (р < 0,05) (табл. 2). Таблица 1 Показатели исходных и стимулированных уровней гликемии и инсулина на глюкозную нагрузку в ходе ПГТТ у обследованных пациенток Пациентки с ГПЭ (n = 140) Уровень глюкозы крови, моль/л Уровень ИРИ, мкЕД/мл натощак через 2 часа в ходе ПГГТ натощак через 2 часа в ходе ПГГТ Пациентки с нормальной массой тела (n = 31) 4,58 ± 0,12 6,51 ± 0,11 11,4 ± 1,86 27,28 ± 1,68** Пациентки с избыточной массой тела (n = 17) 6,04 ± 0,72 7,82 ± 0,43 15,8 ± 2,31 48,24 ± 2,46* ** Пациентки с ожирением (n = 92) 6,68 ± 0,85* 10,24 ± 0,88* ** 22,60 ± 1,45* 69,01 ± 1,74* ** ^Достоверные различия по отношению к пациенткам с нормальной массой тела (р < 0,05); "достоверные различия по отношению к уровню данного показателя натощак у пациенток соответствующей подгруппы (р < 0,05). Таблица 2 Содержание гонадотропных и яичниковых гормонов в сыворотке крови у обследованных пациенток Параметры Контрольная группа (n = 10) Пациентки с ГПЭ (n = 140) пациентки с ПГЭ без атипии пациентки со СГЭ без атипии пациентки с ПГЭ без атипии + Э пациентки со СГЭ без атипии + ХЭ ЛГ, мМЕ/мл 10,26 ± 0,84 18,36 ± 1,25* 22,71 ± 1,22* 18,85 ± 1,74* 20,06 ± 1,18* ФСГ, мМЕ/мл 11,05 ± 1,14 26,14 ± 5,35* 31,08 ± 6,07* 28,02 ± 5,05* 30,11 ± 4,14* Эстрадиол, пг/мл 135,23 ± 10,04 70,65 ± 8,16* 48,12 ± 7,20* 71,03 ± 9,31* 68,49 ± 8,25* Прогестерон, нмоль/л 8,06 ± 0,24 2,86 ± 0,20* 2,39 ± 0,22 ± 3,27 ± 0,18* 3,05 ± 0,21* ^Достоверные различия по сравнению с пациентками группы высокого риска (р < 0,05). Выпуск 4 (60). 2016 107 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Обращает на себя внимание тот факт, что у подавляющего большинства пациенток с ГПЭ (65,7 %) средний уровень эстрадиола составил (130,61 ± 8,40) пг/мл; уровни ФСГ и ЛГ не отличались от нормативных значений р > 0,05), характерных для первой фазы менструального цикла, и составили (6,34 ± 4,21) мМЕ/мл для ФСГ и (9,16 ± 0,42) мМЕ/мл для ЛГ р > 0,05). При этом у 48 (34,3 %) выявлено монотонное снижение уровня эстрадиола (30,06 ± 6,84) пг/мл на фоне повышенного уровня ФСГ (51,04 ± 8,22) мМЕ/мл и ЛГ (34,28 ± 1,75) мМЕ/мл (р < 0,05), отражающего снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников на фоне истощения фолликулярного аппарата. При выполнении эхографии, у 73 (52,1 %) больных, ультразвуковое исследование которых было выполнено на фоне кровотечения длительностью от 8 до 40 дней, М-эхо варьировало от 10 мм до 20 мм, (15,4 ± 3,3) мм, что свидетельствовало о наличии гиперплази-рованного эндометрия. В 27,1 % случаев, при трансвагинальной эхографии, выполненной в первую фазу менструального цикла (5-7 дней), М-эхо варьировало от 10 мм до 15 мм, (12,8 ± 2,2) мм. У 29 (20,8 %) пациенток ультразвуковое исследование выполнено на фоне задержки менструации от 10 до 60 дней, при этом толщина М-эха была от 16 мм до 20 мм, (18,6 ± 2,1 мм). Таким образом, независимо от продолжительности кровотечения и дня менструального цикла, УЗИ подтверждало ГПЭ у всех пациенток. У всех пациенток, по данным эхографии, выявлено увеличение размеров матки и утолщение ее стенок. Неравномерная эхогенность ми-ометрия установлена более чем у половины обследованных (55,7 %). В 40,7 % случаев ультразвуковые критерии ГЭ сочетались с признаками миомы матки (выявлены субсерозные и интерстициальные миоматозные узлы, размерами от 5 мм до 30 мм). В ходе эхографического исследования у 86 (61,4 %) пациенток с ГПЭ выявлены функциональные образования, верифицированные как фолликулярные кисты яичников, диаметром от 3 см до 5 см, что подтверждало состояние относительной гиперэстрогении яичникового генеза. При гистероскопии у обследуемых пациенток длина полости матки по зонду варьировала от 8 мм до 12 мм. При визуальном осмотре у 105 (75 %) больных выявлены утолщенные пласты эндометрия бледно-розового цвета (гиперплазия эндометрия), располагающиеся по всей внутренней поверхности матки, в то время как у 35 (25 %) обследованных они располагались локально, преимущественно в дне матки в области трубно-маточных углов. После осмотра полости матки всем больным выполнено раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки и цервикального канала под контролем гистероскопии. При гистологическом исследовании соскобов эндометрия, ПГЭ без атипии выявлена у 68 (48,6 %) пациенток, СГЭ без атипии диагностирована у 32 (22,8 %) женщин, ПГЭ без атипии в сочетании с признаками хронического эндометрита - у 34 (24,3 %) обследованных, СГЭ без атипии в сочетании с признаками хронического эндометрита - в 4,3 % случаев. Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток с неатипическими формами гиперплазии эндометрия в перименопаузе свидетельствуют о наличии дисбаланса стероидных рецепторов в железах и строме эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием фазы пролиферации. Диагностировано снижение экспрессии ER-б при различных формах гиперплазии эндометрия, как в эпителии желез, так и в строме эндометрия. Независимо от формы ГПЭ, более низкая экспрессия ER-б выявлена в стро-мальных клетках эндометрия, по сравнению с железистыми (табл. 3). Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении экспрессии рецепторов PR (табл. 3). Наиболее высокий уровень экспрессии PR выявлен в неизменном эндометрии в фазу пролиферации, как в эпителии желез, так и в строме. Обращает на себя внимание снижение экспрессии PR при всех формах гиперплазии эндометрия в сравнении с неизменным эндометрием, более выраженное в строме. При оценке равномерности распределения рецепторов в эпителии желез эндометрия выявлено, что у 94,1 % пациенток с ПГЭ в сочетании с хроническим эндометритом и у всех больных со СГЭ на фоне хронического эндометрита имело место нерегулярное распределение ER-б и/или PR, вплоть до их полного исчезновения. Таблица 3 Экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам у обследуемых пациенток Показатели ER-a PR эпителий желез эндометрия строма эндометрия ER-a / PR эпителий желез эндометрия строма эндометрия ER-a / PR Эндометрий фазы пролиферации 226,4 ± 18,5 174,2 ± 14,2 0,96 235,1 ± 19,2 198,3 ± 18,2 0,88 ПГЭ без атипии 141,5 ± 16,3* 117,8 ± 18,4* 0,67 212,2 ± 15,1 182,6 ± 16,4 0,65 СГЭ без атипии 123,04 ± 15,10* 85,4 ± 7,2* 0,71 172,3 ± 17,3 136,7 ± 14,1* 0,62 ПГЭ без атипии, ХЭ 111,8 ± 13,6* 56,9 ± 4,8*,** 0,66 170,4 ± 14,6 134,5 ± 15,4* 0,42 СГЭ без атипии, ХЭ 102,5 ± 14,2* 42,7 ± 6,1*, ** 0,63 162,1 ± 15,2 * 125,8 ± 18,3*, ** 0,34 ^Достоверные различия по сравнению с пациентками контрольной группы (эндометрий фазы пролиферации) (р < 0,05); ^Достоверные различия по сравнению с пациентками с ПГЭ без атипии (р < 0,05). 108 Выпуск 4 (60). 2016 При этом наибольшее число «рецептор-негативных» зон приходилось на ER-б как при ПГЭ, так и при СГЭ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. При рецидивирующей гиперплазии эндометрия в перименопаузальном периоде наличие слабой или умеренной экспрессии PR на фоне неоднородного распределения рецепторов, а также наличия «рецептор-негативных» зон в эндометрии является показанием к аблации эндометрия или гистерэктомии. 2. Результаты функционального состояния гипофизарно-яичниковой системы у обследованных пациенток позволили обосновать дифференцированный подход к выбору объема оперативного вмешательства. При выявлении монотонного снижения уровня эстрадиола, отражающего снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников в виду истощения фолликулярного аппарата, на фоне повышенного или нормального уровня ФСГ, обосновано проведение аблации эндометрия. В случае об-наружэния повышенной концентрации эстрадиола на фоне сниженного или нормального уровня ФСГ для устранения патологического стимула, способствующего рециди-вированию заболевания заболевания, патогенетически обосновано выполнение аблации эндометрия с двусторонней аднексэктомией лапароскопическим доступом. ЛИТЕРАТУРА

Об авторах

Людмила Владимировна Ткаченко

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: ObGyn07@yandex.ru
профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФУВ

Н. И. Свиридова

Волгоградский государственный медицинский университет

кафедра акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей

Л. В. Исаева

Волгоградский государственный медицинский университет

кафедра акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей

Список литературы

Дополнительные файлы