КОНСЕНСУСНАЯ ОЦЕНКА IN SILICO ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ RAGE-ИНГИБИТОРОВ

Полный текст

При сахарном диабете из-за хронической гипергликемии происходит значительное усиление неферментативного гликирования белков. Образующиеся конечные продукты гликирования взаимодействуют затем со своими специфическими рецепторами (RAGE), что приводит к осложнениям сахарного диабета и развитию болезни Альцгеймера [3, 8, 10]. Таким образом, ингибиторы RAGE могут рассматриваться как перспективные лекарственные средства для лечения указанных патологий. С другой стороны, лекарственные соединения не должны обладать сколько-нибудь выраженными побочными эффектами, в первую очередь, они должны быть малотоксичными. Поэтому предварительная оценка in silico острой токсичности потенциально активных RAGE-ингибиторов является одной из актуальных задач при поиске новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Консенсусный прогноз in silico острой токсичности новых высоко активных мультитаргетных RAGE-ингибиторов, найденных в результате виртуального скринига 87 химических соединений десяти различных химических классов. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Предварительно на основе методологии искусственных нейронных сетей были построены модели зависимости уровня RAGE-ингибирующей активности от полученных с помощью докинга показателей аффинности соединений к белкам-мишеням сигнального пути RAGE-NF-kB [9]. С помощью этих нейросетевых моделей среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов был выполнен виртуальный скрининг структур с ожидаемой выраженной RAGE-ингибирующей активностью. По результатам поиска in silico выявлено 26 потенциально активных по прогнозу RAGE-ингибиторов, среди которых десять соединений обладают высокой активностью [1]. Прогноз in silico для этих десяти перспективных веществ значений LD50 для крыс перорально был выполнен с помощью пяти компьютерных систем с использованием включенных в эти системы баз данных по структуре и токсичности известных химических соединений: 1) оригинальной системы Microcosm ADMET v6.6.17, БД 3741 соединений; 2) on-line ресурса GUSAR, БД 8972 соединений [6]; 3) on-line ресурса admetSAR, БД 10207 соединений [4]; 4) on-line ресурса pkCSM, БД ~10000 соединений [7]; 5) on-line ресурса ProTox, БД 38515 соединений [5]. Итоговая консенсусная оценка величины LD50 для каждого соединения рассчитывалась как среднее арифметическое пяти прогнозных значений LD50, полученных с помощью пяти вышеуказанных компьютерных систем. По найденному консенсусному показателю LD50 определяли класс токсичности соединений, в соответствии с классификацией OECD [2]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате виртуального скрининга с помощью нейросетевой модели [9] среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов было найдено 26 потенциально активных RAGE-ингибиторов, из которых десять соединений по прогнозу обладают высокой активностью [1]. Структуры этих десяти веществ приведены на рис. Результаты консенсусного прогноза с помощью систем Microcosm ADMET, GUSAR, admetSAR, pkCSM и ProTox значений LD50 для крыс перорально и классов токсичности соединений (I-X) приведены в табл. Из данных табл. видно, что все десять веще ств относятся к четвертому классу токсичности, то есть являются малотоксичными соединениями. Рис. Структуры высокоактивных RAGE-ингибиторов Консенсусный прогноз острой токсичности для крыс перорально высокоактивных RAGE-ингибиторов Вещество LD50, мг/кг Класс токсичности MCADMET GUSAR admetSAR pkCSM ProTox консенсус I 1095 3132 725 813 150 1183 4 II 571 1718 1087 918 1000 1059 4 III 2058 1847 937 878 1000 1344 4 IV 2180 1296 937 740 1000 1231 4 V 2107 2289 744 834 1000 1395 4 VI 1066 2574 744 786 1000 1234 4 VII 2476 2463 1016 799 1000 1551 4 VIII 963 486 1275 975 1740 1088 4 IX 2962 1260 1012 1022 1000 1451 4 X 1753 4149 877 1252 653 1737 4 Таким образом, консенсусная оценка острой токсичности найденных в результате виртуального скрининга высоко активных мультитаргетных RAGE-ингибиторов показала, что все они являются малотоксичными и могут быть рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. С помощью пяти различных компьютерных систем выполнен консенсусный прогноз острой токсичности найденных в результате виртуального скрининга десяти высокоактивных мультитаргет-ных RAGE-ингибиторов. 2. Показано, что все десять соединений относятся к четвертому классу токсичности и являются малотоксичными. 3. Исследованные in silico малотоксичные высокоактивные RAGE-ингибиторы рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения с целью создания принципиально новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.

Об авторах

Павел Михайлович Васильев

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: pvassiliev@mail.ru
д. б. н., с. н. с., профессор кафедры фармакологии и биоинформатики

А. А Спасов

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кафедра фармакологии и биоинформатики; Научный центр инновационных лекарственных средств

А. Н Кочетков

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кафедра фармакологии и биоинформатики

Д. А Бабков

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кафедра фармакологии и биоинформатики; Научный центр инновационных лекарственных средств

Р. А Литвинов

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

кафедра фармакологии и биоинформатики; Научный центр инновационных лекарственных средств

Список литературы

Дополнительные файлы