THE CONSENSUS ESTIMATION IN SILICO OF ACUTE TOXICITY OF MULTI-TARGET RAGE INHIBITORS
- Authors: Vassiliev P.M1, Spasov A.A1, Kochetkov A.N1, Babkov D.A1, Litvinov R.A1
-
Affiliations:
- FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
- Issue: Vol 17, No 1 (2020)
- Pages: 31-33
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/119371
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2020-1(73)-31-33
- ID: 119371
Cite item
Full Text
Abstract
The virtual screening of RAGE inhibitory activity for 87 novel synthesized compounds of 10 structurally different chemical classes using neural network model on base of docking was carried out. According prediction, 26 potential active structures were found. By means of Microcosm ADMET system and online resources GUSAR, admetSAR, pkCSM and ProTox, the consensus estimation in silico of LD50 values for rats orally for 10 most prospective structures was performed and toxicity classes were determined. It was shown that all predicted compounds have been belonged to 4 toxicity class and are low toxic.
Full Text
При сахарном диабете из-за хронической гипергликемии происходит значительное усиление неферментативного гликирования белков. Образующиеся конечные продукты гликирования взаимодействуют затем со своими специфическими рецепторами (RAGE), что приводит к осложнениям сахарного диабета и развитию болезни Альцгеймера [3, 8, 10]. Таким образом, ингибиторы RAGE могут рассматриваться как перспективные лекарственные средства для лечения указанных патологий. С другой стороны, лекарственные соединения не должны обладать сколько-нибудь выраженными побочными эффектами, в первую очередь, они должны быть малотоксичными. Поэтому предварительная оценка in silico острой токсичности потенциально активных RAGE-ингибиторов является одной из актуальных задач при поиске новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Консенсусный прогноз in silico острой токсичности новых высоко активных мультитаргетных RAGE-ингибиторов, найденных в результате виртуального скринига 87 химических соединений десяти различных химических классов. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Предварительно на основе методологии искусственных нейронных сетей были построены модели зависимости уровня RAGE-ингибирующей активности от полученных с помощью докинга показателей аффинности соединений к белкам-мишеням сигнального пути RAGE-NF-kB [9]. С помощью этих нейросетевых моделей среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов был выполнен виртуальный скрининг структур с ожидаемой выраженной RAGE-ингибирующей активностью. По результатам поиска in silico выявлено 26 потенциально активных по прогнозу RAGE-ингибиторов, среди которых десять соединений обладают высокой активностью [1]. Прогноз in silico для этих десяти перспективных веществ значений LD50 для крыс перорально был выполнен с помощью пяти компьютерных систем с использованием включенных в эти системы баз данных по структуре и токсичности известных химических соединений: 1) оригинальной системы Microcosm ADMET v6.6.17, БД 3741 соединений; 2) on-line ресурса GUSAR, БД 8972 соединений [6]; 3) on-line ресурса admetSAR, БД 10207 соединений [4]; 4) on-line ресурса pkCSM, БД ~10000 соединений [7]; 5) on-line ресурса ProTox, БД 38515 соединений [5]. Итоговая консенсусная оценка величины LD50 для каждого соединения рассчитывалась как среднее арифметическое пяти прогнозных значений LD50, полученных с помощью пяти вышеуказанных компьютерных систем. По найденному консенсусному показателю LD50 определяли класс токсичности соединений, в соответствии с классификацией OECD [2]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате виртуального скрининга с помощью нейросетевой модели [9] среди 87 новых синтезированных веществ десяти различных химических классов было найдено 26 потенциально активных RAGE-ингибиторов, из которых десять соединений по прогнозу обладают высокой активностью [1]. Структуры этих десяти веществ приведены на рис. Результаты консенсусного прогноза с помощью систем Microcosm ADMET, GUSAR, admetSAR, pkCSM и ProTox значений LD50 для крыс перорально и классов токсичности соединений (I-X) приведены в табл. Из данных табл. видно, что все десять веще ств относятся к четвертому классу токсичности, то есть являются малотоксичными соединениями. Рис. Структуры высокоактивных RAGE-ингибиторов Консенсусный прогноз острой токсичности для крыс перорально высокоактивных RAGE-ингибиторов Вещество LD50, мг/кг Класс токсичности MCADMET GUSAR admetSAR pkCSM ProTox консенсус I 1095 3132 725 813 150 1183 4 II 571 1718 1087 918 1000 1059 4 III 2058 1847 937 878 1000 1344 4 IV 2180 1296 937 740 1000 1231 4 V 2107 2289 744 834 1000 1395 4 VI 1066 2574 744 786 1000 1234 4 VII 2476 2463 1016 799 1000 1551 4 VIII 963 486 1275 975 1740 1088 4 IX 2962 1260 1012 1022 1000 1451 4 X 1753 4149 877 1252 653 1737 4 Таким образом, консенсусная оценка острой токсичности найденных в результате виртуального скрининга высоко активных мультитаргетных RAGE-ингибиторов показала, что все они являются малотоксичными и могут быть рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. С помощью пяти различных компьютерных систем выполнен консенсусный прогноз острой токсичности найденных в результате виртуального скрининга десяти высокоактивных мультитаргет-ных RAGE-ингибиторов. 2. Показано, что все десять соединений относятся к четвертому классу токсичности и являются малотоксичными. 3. Исследованные in silico малотоксичные высокоактивные RAGE-ингибиторы рекомендованы для дальнейшего экспериментального изучения с целью создания принципиально новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.×
About the authors
P. M Vassiliev
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
Email: pvassiliev@mail.ru
A. A Spasov
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
A. N Kochetkov
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
D. A Babkov
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
R. A Litvinov
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation
References
- Васильев П.М., Спасов А.А., Бабков Д.А., Литвинов Р.А., Кочетков А.Н. Поиск методом нейросетевого моделирования мультитаргетных RAGE-ингибиторов с различным спектром таргетной активности // Известия АН. Серия химическая. - 2019. - 12 с.
- ГОСТ 32644-2014. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности. - М.: Стандартинформ, 2015. - 11 с.
- Ansari N.A., Rasheed Z. Non-enzymatic glycation of proteins: from diabetes to cancer // Biomed. Khim. -2010. - Vol. 56, Iss. 2. - P. 168-178.
- Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G., Le e P.W., Tang Y. admetSAR: a comprehensive source and free tool for evaluating chemical ADMET properties // J. Chem. Inf. Model. - 2012. - Vol. 52, Iss. 11. - P. 3099-3105.
- Drwal M.N., Banerjee P., Dunkel M., Wettig M.R., Preissner R. ProTox: a web server for the in silico prediction of rodent oral toxicity // Nucleic Acids Res. - 2014. - Iss. 42. -P. 53-58.
- Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction // Mol. Informatics. - 2011. - Vol. 30, Iss. 2-3. -P. 241-250.
- Pires D.E.V., Blundell T.L., Ascher D.B. pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, I s s. 9. - P. 4066-4072.
- Tobon-Velasco J.C., Cuevas E., Torres-Ramos M.A. Receptor for AGEs (RAGE) as mediator of NF-kB pathway activation in neuroinflammation and oxidative stress // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2014 - Vol. 13, Iss. 9. -P. 1615-1626.
- Vassiliev P.M., Spasov A.A., Yanaliyeva L.R., Kochetkov A.N., Vorfolomeyeva V.V., Klochkov V.G., Appazova D.T. Neural network modeling of multitarget RAGE inhibitory activity // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2019. - Vol. 13. -№ 3. - P. 256-263.
- Yan S.F., Ramasamy R., Schmidt A.M. Mechanisms of disease: advanced glycation end-products and their receptor in inflammation and diabetes complications // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 4, Iss. 5. -P. 285-293.
Supplementary files
