MODERN PROBLEMS OF NISSUE DYSPLASIA IN CHILDREN PATHOGENESIS OF CONNECTIVE

Full Text

В настоящее время используется унифициро- выделять дифференцированную и недифференциванная терминология дисплазии соединительной рованную дисплазии соединительной ткани [1-7]. ткани, представленная в проекте Российских реко- Основу структуры соединительной ткани сомендаций «Наследственные и многофакторные ставляют экстрацеллюлярный матрикс и клеточнарушения соединительной ткани у детей» [1]. ные элементы: фибробласты, макрофаги, плазмати- Согласно данному проекту целесообразно выде- ческие клетки и др. Внеклеточный матрикс состоит лять наследственные нарушения соединительной из фибриллярных белков, включающих коллагены ткани (ННСТ) и дисплазию соединительной ткани различных типов, эластин, целого ряда адгезив- (ДСТ). ДСТ может иметь наследственное полиген- ных белков - витронектина, фибронектина, ламиное происхождение и развитие процесса возмож- нина, тромбоспондина, протогликанов (декорина, но в результате неблагоприятного воздействия бигликана, фибромодулина и др.). на эмбрион и плод при наличии генетической Из всего многообразия белков внеклеточного предрасположенности. В связи с этим принято матрикса остановимся на описании некоторых, [Щаеитрйз недостаточно изученных до настоящего времени. Коллагены - это большая группа белков соединительной ткани. Они составляют 25-35 % от общего количества белков в организме. Коллаген является сложным белком, относящимся к группе гликопротеидов с молекулярной массой 285 кДа. Его фибриллярная структура - это тройная спираль, состоящая из 3 полипептидных (альфа) цепей. Она в свою очередь состоит из двух альфа-1-цепей, имеющих четыре разновидности (альфа-1(1), альфа-1(2), альфа-1(3) и альфа-1(4)) и одной альфа-2-цепи. Отличительной особенностью является пространственное расположение гидрофобными радикалами аминокислотных остатков наружу. Это позволяет данной молекуле связываться с другими белками, имея определенные домены (эластин, фибронектин, ламинин и др.) [2, 14, 15, 16, 19]. В жизнедеятельности организма важную роль играет коллаген I типа. Он является главным видом коллагена кожи, костей, сухожилий, фасций, склер, сосудов, хориона, стромы органов и перицеллюляр-ного пространства. Коллаген II типа (три цепи альфа-1(11)) - основной компонент хрящей, межпозвоночных дисков и стекловидного тела. Коллаген III типа (три цепи альфа-1 (III)) достаточно распространен в организме и находится в сосудах, коже, тканях легких, кишечника, печени, селезенки, мочевого пузыря и строме внутренних органов [40, 43, 44, 49, 51, 52, 53]. Коллаген IV типа также широко встречается в различных тканях и органах, присутствует в коже, хрящах, кровеносных сосудах, клеточных мембранах. Коллаген V типа является гетеротриме-ром, состоит из 2 видов альфа цепей: a1CoLV и a2CoLV [40, 44, 48, 49]. При дисплазии соединительной ткани у детей отмечается повышение уровня аутоантител к коллагену I и II типа. При остром течении воспалительных заболеваний бронхолегочной системы у детей уровень аутоантител к коллагену III типа увеличен в течение первых двух недель болезни, снижаясь на фоне улучшения клиниколабораторных данных. При затяжном течении воспалительного процесса он повышен длительно и нормализуется к концу 8-й недели от начала заболевания. При рецидивирующих бронхитах уровень этих антител увеличен и в периоде ремиссии неизменен. Уровень аутоантител к коллагену III типа описывают у больных с активными формами туберкулеза. Это свидетельствует об активном участии коллагена III типа в патологических процессах при заболеваниях легких у детей [19, 20, 21, 22, 27, 53]. Ряд авторов отмечает изменения уровней коллагенов при диспластических процессах кожи, костей, сухожилий, фасций, склер, сосудов, ткани печени, селезенки, мочевого пузыря, стромы внутренних органов и др. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о важном значение коллагенов в развитии ДСТ. Коллагены, прежде всего, связаны с характером течения патологического процесса в соединительной ткани. Они, представленные во многих органах и системах, могут обеспечивать как защитные реакции, так и патологические нарушения. Многие аспекты патогенетического значения этих белков остаются не изученными. Наряду с коллагенами определенное значение при ДСТ имеют неколлагеновые белки, например эластин и ламинин. Ламинин наиболее распространенный неколлагеновый гликопротеин базальных мембран, состоящий из 3 полипептидных цепей А, В1 и В2. Молекула ламинина имеет крестообразную форму с тремя одноцепочечными ветвями. Каждая из цепей содержит несколько глобулярных и стержневидных доменов, имеющих специфические центры связывания для различных веществ. Ламинин может взаимодействовать со всеми структурными компонентами базальных мембран, включая коллаген IV типа, фиброэла-стин и др. [20, 21, 23]. Главная функция ламинина - способность его связывать клетки и модулировать их. Он может влиять на ритм, дифференцировку и подвижность клеток. Ламинин выполняет роль адгезивного белка для различных эпителиальных и мезенхимальных клеток. При патологических состояниях уровень ламинина может изменяться [38, 39, 41, 51, 53]. В доступной литературе недостаточно данных о значении уровня ламинина при ДСТ у детей. Для объективной оценки соединительнотканных нарушений целесообразно наряду с ламинином и зучение свойств и содержания эластина. Известно, что эластиновые волокна придают эластичность внеклеточной матрице и соединительной ткани. Основной компонент этих волокон -эластин. Он составляет приблизительно 50 % сухого веса артерий. В отличие от коллагенов эластин представлен только одним геном - ELN на хромосоме 7. Мутации данного гена приводят к стенозу аорты и других артерий в результате чрезмерного количества клеток гладкой мышечной ткани в стенках артерий [28, 19, 51, 52]. Установлено, что полипептидные цепи эластина не гликозилируются и не содержат гидрокси-лизинов. Состоящая из эластиновых цепей сердцевина эластиновых волокон защищена снаружи гликобелками микрофибрил. Эти сравнительно мало исследованные белки регулируют взаимоотношение между эластиновой сердцевиной и микрофибриллами, а также позволяют осуществлять тонкую подстройку эластичности волокон [46, 47, 52]. Таким образом, представленное выше краткое описание функций белков внеклеточной матрицы позволяет предположить молекулярные механизмы, через которые могла бы возникнуть дисплазия соединительной ткани. Вероятно дисбаланс в этой сложной системе, будь то аномальная пролиферация ткани, либо деградация коллагенов, дефекты в их структурных генах или аномалии в различных модификациях, может приводить к ДСТ. При этом во всем многообразии патогенетических механизмов могут участвовать различные соединительнотканные белки, в одних случаях ведущая роль принадлежит неколлагеновым, в других - коллагеновым белкам или их различным сочетаниям, которые и могут определять особенности формирования фенотипических и висцеральных проявлений ДСТ у детей. [Щаеитрйз Известно, что дефекты генов или сигнальных молекул могут вызвать миксоматозные изменения клапанов сердца и способствовать прогрессирующему нарушению их механической прочности в течение жизни. Ведущую роль в разнообразных механизмах патогенеза как синдромного, так и не синдромного пролапса митрального клапана играет нарушение регуляции трансформирующего фактора роста (TGF-p). Этот белок контролирует ряд физиологических процессов, включая ангиогенез, пролиферацию, клеточную дифференцировку и апоптоз большинства клеток [9, 18, 24, 32, 33, 35, 49]. Он является представителем цитокинов и оказывает разнонаправленное действие на структуру экстрацеллюлярного матрикса. Стимуляция трансформирующего фактора роста (TGF-p) индуцирует профибротические эффекты, в том числе отложение коллагена и эластина, снижение экспрессии протеолитических ферментов (матриксных метал-лопротеиназ) и повышение активности тканевых их ингибиторов [24, 26, 29, 31]. При проведении иммуногистохимических исследований в почках выявлена выраженная экспрессия некоторых белков TGF-Bl, TGF-Bl и др. в нефроцитах недифференцированных канальцев и собирательных трубочек, в просвете канальцев, стенке сосудов и интерстициальных инфильтратах, мочеточниках. Использование мочевого TGF-B показало прямую коррелятивную зависимость его от степени выраженности дисплазии почечной ткани. Высокий уровень мочевого TGF-B определялся в случаях значительного нарушения нефро-генеза. Морфологическое исследование почек выявило в большинстве наблюдений различную степень дисплазии почечной ткани [10, 19, 31]. Таким образом, трансформирующий фактор роста может способствовать как формированию миксоматозных изменений клапанов, так и дисплазии почечной ткани, в частности прелоханочно-го отдела. Определение содержания этого белка позволит раскрыть некоторые общие механизмы развития висцеральных нарушений при ДСТ сердца и почек. В то же время многочисленные аспекты формирования фенотипических и висцеральных нарушений с позиций соединительнотканной дисплазии остаются малоизученными. Высокая частота встречаемости обусловлена многообразием форм, клинических и висцеральных проявлений, определяет актуальность этой проблемы. Общепринятым считается, что для оценки ДСТ важно учитывать фенотипические и висцеральные признаки. Соединительная ткань выполняет разнообразные функции, это, прежде всего, механическую, трофическую, пластическую и др. В связи с этим дисплазия соединительной ткани характеризуется полиморфизмом клинических проявлений. Фенотипические признаки ДСТ многообразны и варьируют значительно по частоте в зависимости от возраста ребенка. Клинические проявления ее могут манифестировать с рождения ребенка и выражаться мышечной слабостью, кожной формой остатка пуповины, дисплазией тазобедренных суставов, склонностью малыша к срыгиванию, рвоте или запорам, дизурическим расстройствам и др. [8, 9, 11, 12, 16, 17, 22]. Соединительнотканные нарушения достаточно широко распространены и составляют по литературным данным от 26 до 80 % [9, 11, 13, 30]. В детском возрасте очень важно оценивать динамику фенотипических признаков, степень их выраженности, сроки манифестации и количество. По данным различных авторов подозрение на проявления ДСТ может быть при наличии 2-3 : 5-6 или более 6 фенотипических признаков [10, 12, 13, 17, 23, 25, 34, 36, 37]. Проявления ДСТ на первом году жизни определяются следующими признаками: задержкой моторного развития, гипермобильностью суставов, готическим небом, голубыми склерами, деформацией ушей, деформацией ногтей, запорами. Эти дети начинают позже удерживать голову и переворачиваться, а также сидеть и ходить -на 1-1,5 месяца позже своих сверстников. В возрасте 2-3 лет набор фенотипических признаков ДСТ у детей расширяется за счет неустойчивой походки, вялой осанки, различных деформаций грудины и грудной клетки, плоско-вальгусной установки стоп, склонности к бронхолегочным заболеваниям, нарушению аккомодации и рефракции зрения, могут нарастать дизурия, изменения ЦНС и др. У детей дошкольного возраста самыми распространенными клиническими признаками являются нарушения со стороны костно-суставной систем, органов чувств, кожи, ногтей, волос и патологии других внутренних органов. Важно отметить из клинических особенностей не только полиморфизм признаков, наличие частых и редких фенотипических признаков, но и различные их сочетания у одного ребенка. Особое внимание обращают наличия 5-6 фенотипических признаков дисплазии в 2-3 органах и системах [5-9, 11-13, 16, 18]. В этих случаях исследователи выделяют различные формы ДСТ по тяжести и характеру течения [6, 12, 17]. Э. В. Земцовским и другими исследователями предложены критерии диагностики ДСТ, учитывающие сочетание фенотипических и висцеральных признаков. [Щаеитрйз Следовательно, фенотипичеекие признаки являются наиболее изученными по сравнению с другими. Они позволяют определять стадии и формы ДСТ, их динамическое развитие у детей. В то же время в клинической практике возникают сложности в оценке умеренных и слабовыражен-ных форм. В связи с этим требуется применение дополнительных критериев оценки тяжести ДСТ. Известно, что наряду с фенотипическими признаками важное место занимают висцеральные проявления в различных органах и системах. Например дисплазия сердца включает ПМК, дополнительные хорды клапанов, аневризмы перегородок и др. Дисплазия мочевой системы проявляется наличием нефроптоза, пиелоэктазии и каликоэктазии и др. [23, 26, 30, 45, 51]. Малые аномалии развития сеpдца могут обнаруживаться антенатально или после рождения. Некоторые из них подвергаются обратному развитию, другие сохраняются, прогрессируют и могут быть факторами риска развития сердечной патологии у детей [4, 9, 24, 28, 32, 33]. При ультразвуковом исследовании почек наиболее часто встречаются пиелоэктазия и/или каликоэктазия, которые могут быть как транзитор-ными проявлениями, так и факторами риска развития гидронефроза, рефлюкса и др. Пиелоэктазия (величина лоханки почки превышает 5 мм) и калиэтазия регистрировались с большой частотой (29,2 %) у детей первых месяцев жизни. У большинства детей пиелоэктазия не превышала 10 мм, была связана с гипотонией чашечнолоханочной системы у детей с патологией перинатального периода (гипоксией), и в 88 % исчезла в течение 1 года жизни. Расширение лоханок >7 мм и чашечек почек имели 3,8 % обследованных. Причиной может быть редкое опорожнение мочевого пузыря и в единичных случаях обструктивная уропатия [10, 23, 45, 47, 48, 50]. Таким образом, определение значения соединительнотканных белков в формировании диспла-стических нарушений сердца, почек и других органов у детей остается недостаточной изученной проблемой. В то же время приведенные данные свидетельствуют о важной роли некоторых групп белков в развитии дисплазии органов и тканей. Это, прежде всего, коллагены, эластин, ламинин и другие. Значение этих белков внеклеточного матрикса остается малоизученным. Существующие данные не дают целостного представления о патогенетических процессах формирования ненаследственной дисплазии, диспластических синдромов. У детей, страдающих дисплазией соединительной ткани, целесообразно дальнейшее изучение патогенетических аспектов, связанных со структурными белками, нарушения их синтеза под действием различных факторов. Для оценки ДСТ принципиально важно определять фенотипические, висцеральные признаки и биохимические, иммуногенетические нарушения , влияющие на особенности течения этой патологии. В современных условиях существует недостаточное количество данных, посвященных исследованиям генома, уровня «мажорных» белков, участвующих в формировании тканных структур.

About the authors

N. S Cherkasov

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: kafedra1@mail.ru

Y. A Lutsenko

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

M. Ya Ledyaev

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

T. N Doronina

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

A. V Prakhov

FSBEI HE «Privolzhsky Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Ya. M Ledyaev

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

References

Supplementary files