TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEMS IN BREAST CANCER CHEMOTHERAPY

Full Text

Химиопрепараты обладают относительно низкой селек-ти вностью в отношении раковых клеток [10, 15]. Как итог, ключевые цитотоксические препараты (доксорубицин, винорелбин, гемцитабин, паклитаксел, пеметрексед, соли платины, этопозид и иринотекан), используемые для лечения метастатического рака молочной железы, имеют умеренную эффективность, с продолжением лечения обычно наблюдается прогрессирование рака на фоне развития лекарственной устойчивости. Попытка преодолеть эту ситуацию путем повышения дозы лимитирована токсическими эффектами препаратов на здоровые клетки во многих органах и тканях [18, 19, 21, 22]. Вектор развития в повышении эффективности химиотерапии злокачественных опухолей находится в рамках так называемой персонифицированной точной медицины (precision personified medicine). В настоящее время в этом направлении доминируют два основных подхода: использование адресной (таргетной) терапии, когда лекарству сообщается максимальная аффинность к опухолевой клетке, и разработка специальных систем доставки (DDSs), что также позволяет Злокачественные новообразования являются одной из главных причин смертности от заболеваний, а рак молочной железы относится к наиболее опасным видам рака среди женщин. Пятилетняя выживаемость женщин с диагнозом метастатического рака молочной железы составляет чуть менее 30 % [6]. Несмотря на то, что для лечения рака используется множество подходов, включая хирургические и лучевые, химиотерапия активно используется на всех стадиях лечения рака молочной железы, в том числе в составе комбинированных схем. Для метастатического рака химиотерапия становится методом выбора [25]. Будучи одним из наиболее эффективных способов лечения, химиотерапия имеет ряд объективных недостатков и ограничений, самым критичным из которых является развитие лекарственной устойчивости. В основе возникновения этого феномена лежат особенности васкуляризации и трехмерной организации опухолевой ткани, ограничивающие поступление препарата к раковым клеткам за счет гидродинамических (насосных) и биохимических (не насосных) механизмов. Сами ВЕСТНИК ВолгГМУ были во много преодолены разнообразными физикохимическими и биохимическими модификациями, такими как добавление полиэтиленгликоля (пегилиро-вание), полисахаридов, адресных пептидов и антител, формирование амидных, тиоэфирных и дисульфидных связей и др. Современные липосомы создают со свойствами рН- и термочувствительности, что способствует активному высвобождению препарата непосредственно в опухолевую клетку [19]. Модификации путем включения в состав липо-сом таргетных молекул стартовали с моноклональных антител к антигену HER2. В настоящее время используется более десятка антител и пептидов. Еще одним подходом в применении липосомных композиций для направленной доставки препаратов является создание липосом с инкапсулированным магнитным веществом, что позволяет управлять их распределением в организме посредством внешнего магнитного поля [21, 22, 33]. Определенные надежды связывают с использованием естественных нанолипосом (экзосом), которые участвуют в презентации антигенов, иммунном ответе, межклеточной сигнализации, транспорте РНК и протеинов. Их модификация может привести к созданию эффективного переносчика лекарственных средств, сконструированного на принципах биомиме-тичности [5, 44]. В целом, технологии на основе липосомальных композиций еще далеко не исчерпали себя, и в этом направлении следует в ближайшие годы ожидать определенных успехов, в особенности - в отношении систем доставки со встроенными адресными пептидами. Наночастицы и нановезикулы В настоящее время в качестве носителей для лекарственных препаратов используется достаточно широкий спектр наночастиц: полимерные мицеллы (переносчики гидрофобных лекарственных препаратов), углеродные и перфторуглеродные наночастицы, неорганические наночастицы (металлы и оксиды металлов, оксиды кремния), квантовые точки и полупроводниковые нано-кристаллы, магнитные наночастицы [38]. Инкапсуляция молекул терапевтического препарата в наночастицы может улучшить их биодоступность, биораспределение, а также может улучшить интернализацию в клетку-мишень. Преимущества наночастиц ярко проявляются в ткани опухоли в связи с их физико-химическими особенностями: наличием тканевого ацидоза, местной гипертермии и сдвига окислительно-восстановительного потенциала [40]. Перспективными наноразмерными носителями являются кремний и кремнеземы. В настоящее время на основе наночастиц мезопористого кремнезема наночастицы (MSNs) разработаны системы доставки лекарственному агенту более точно попасть к опухолевой клетке. Используя эти подходы, удается уменьшить дозировку препарата и его побочные эффекты в отношении неопухолевых тканей, сохранив или даже увеличив химиотерапевтическую активность. Отдельное звучание в системе развития DDSs имеют наноматериалы и нантехнологии, включающие в себя дополнительно технологии визуализации и профилирования биомаркеров опухоли [3, 20]. Основные преимущества при использовании DDSs состоят в увеличении времени циркуляции препарата, уменьшении неспецифического поглощения при увеличении накопления в ткани опухоли, а также стимуляции эндоцитозного поглощения опухолевыми клетками [23]. В рамках настоящего обзора мы поставили цель систематизировать имеющиеся на настоящий момент сведения о DDSs применительно к лечению метастатического рака молочной железы, обращая внимание на физико-химические особенности взаимодействия носителя и основного лекарственного препарата, а также на преимущества и ограничения каждого из подходов к созданию DDSs. В последние десятилетия было разработано несколько видов носителей, включая липосомы, мицеллярные наночастицы, везикулы, линейные полимеры и дендритные структуры [13, 14, 30, 32]. В таком порядке они и будут рассмотрены в статье. Средства доставки на основе липосом Любые носители лекарств должны обладать рядом свойств: быть нетоксичными и биосовместимыми, обладать высокой способностью проникать сквозь клеточные мембраны, доставлять лекарственные препараты без потери их фармакологических свойств. Всем этим критериям в полной мере отвечают носители, сконструированные на основе липосом. Подобные системы для доставки противоопухолевых лекарств разрабатываются в течение уже почти 50 лет и обеспечивают достаточно высокое накопление лекарств в опухолях при минимальных эффектах в отношении здоровых клеток. Свыше 20 препаратов успешно применяются в клинической практике, среди них липосомальный доксорубицин (Doxil/Caelyx) и липосомальный дауно-рубицин (DaunoXome) являются лидерами в этом классе противоопухолевых препаратов [33]. Например, при лечении метастатического рака молочной железы липосомальным доксорубицином в сочетании с метатрексатом (группа LD/M) против стандартной схемы (группа D/M) у 297 радномизиро-ванных больных эффективность лечения (43 %) и среднее время до прогрессирования заболевания (5,1-5,5 мес.) не различались, в то время как кардиотоксический эффект регистрировался в группе LD/M в 3,5 раза реже, чем в группе LD/M. За этот период ряд объективных недостатков липосом (захват макрофагами, окисляемость, ферментация) ВЕСТНИК ВолгГМУ преимуществ: биологической и функциональной совместимостью, а также способностью к биодеградации. Комбинация с полимерами значительно уменьшает токсичность химиопрепаратов за счет снижения захвата здоровыми клетками [8, 21, 22]. Так, связанный с альбумином паклитаксел (аб-раксан) имел диаметр, сравнимый с диаметром липо-сомальных препаратов (130 нм), был одобрен управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA США для лечения метастатического рака молочной железы в 2005 г. и успешно зарекомендовал себя в клинической практике. В исследовании 460 пациенток с метастатическим раком молочной железы эффективность абрак-сана составила 33 % против 19 % в группе сравнения, отмечена лучшая переносимость препарата [36]. При разработке противораковых препаратов используются конструкции (конъюгаты), где белковый вектор через линкер связан с лекарственным препаратом. В качестве транспортных белков могут ис-п ользоваться альфа-фетопротеин, а также ряд полимеров, имеющих высокую рН-чувствительность. Попадая в опухолевую ткань, имеющую сниженные значения рН, такие комплексы активно высвобождают активный химиопрепарат [43]. Полиакриламидные гибридные наногели, содержащие наночастицы золота и метотрексат, предлагается использовать для эффективной химиотерапии рака молочной железы. Гели были синтезированы путем микроэмульсионной полимеризации с последующим восстановлением золота и химическим модифицированным метотрексатом. Размер наночастиц золота находился в пределах от 3 до 7 нм [21, 22, 26]. Одной из эффективных молекул-носителей, появившихся в последнее десятилетие, стал хитозан, полученный из хитина ракообразных. Благодаря своим размерам, наночастицы хитозана (CH-NP) легко усваиваются клетками и могут адресно доставлять в них лекарства. Это повышает специфичность комплексов на основе CH-NP, в связи с чем они получили широкое использование при химиотерапии различных типов рака. В слабокислой среде опухолевой ткани аминогруппа хитозана протонируется, что приводит к набуханию CH-NPs и быстрому высвобождению препарата [4, 28]. Хорошим примером является модификация CH-NP фолиевой кислотой, поскольку раковые клетки экспрессируют ее мембранные рецепторы [34]. Была использована стратегия двойной инкапсуляции паклитаксела и тимоквинона, что в итоге привело к созданию эффективного комплекса для терапии рака молочной железы [35]. Следует признать, что разработка эффективных носителей противоопухолевых препаратов на основе полимеров еще только вступает в пору завоевания клинического признания. на принципах функционализированной поверхности, содержащие адресные молекулы, такие как антитела, аптамеры, пептиды, фолиевую кислоту, гиалуроновую кислоту и др. Аналогично исследованию липосом, эти системы были адаптированы под условия управления изменениями рН, температуры, магнитного поля и окислительно-восстановительного потенциала в тканях опухоли [2, 27, 43]. Одним из дополнительных преимуществ является высокая емкость полых MSNs, что значительно уменьшает массовую долю переносчика в общей структуре лекарственного препарата и обеспечивает его более высокую биобезопасность. Препараты на основе MSNs (химиопрепарат - доксорубицин) успешно испытаны в таргетной терапии на клетках мышиной карциномы молочной железы [14, 15, 24]. На основе MSNs разработана и успешно протестирована на клетках рака молочной железы система доставки азидотимидина, использующая технологии молекулярного импринтинга и нанесение магнитного нанослоя Fe3Ü4 для управления проникновением в опухолевые ткани [9, 11]. Углеродные наночастицы также претендуют на роль переносчиков химиопрепаратов. Известно три способа применения нанотрубок для доставки и высвобождения лекарственных веществ: сорбция молекул препарата сетью нанотрубок, химическое присоединение лекарства к функционализированной поверхности стенке нанотрубок и помещение молекул внутрь их просвета. Функционализированные однослойные углеродные нанотрубки с успехом использованы для адресной доставки в опухоль док-сорубицина [39] и тамоксифена [7]. Перспективными материалами из этой группы для рассматриваемых целей являются также графен и композиции на основе наноалмазов [29, 41]. Работы по созданию магнитных систем на основе наночастиц для адресной доставки лекарственных веществ ведутся по трем основным направлениям: инкапсулирование ферромагнетиков и лекарств в различные оболочки, формирование полимерной оболочки на магнитной поверхности и фиксация препаратов на поверхности магнитного носителя. Основой магнитных носителей являются металлы (чаще всего - железо) и их оксиды [14]. Судя по приведенным данным, разработка систем доставки лекарств с помощью наночастиц имеет на настоящий момент максимальный потенциал для ускоренного развития. Использование в качестве носителей полимеров Для создания полимерных систем доставки лекарств используются альбумин, полимолочная и полигликолевая кислоты, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поликапролактон и др., а также их различные сополимеры. Полимерные частицы обладают рядом 14 Выпуск 1 (77). 2021 ВЕСТНИК ВолгГМУ ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, создание систем адресной доставки противоопухолевых препаратов применительно к лечению рака молочной железы отражает общий прогресс медицинских нанотехнологий, и представляет собой динамически развивающийся комплекс из нескольких направлений. Продолжается разработка комплексов доставки на основе естественных и искусственных липосом, в рамках этого направления разрешено к применению несколько эффективных препаратов, в том числе липосомальный доксорубицин (Doxil/Caelyx) и липо-сомальный даунорубицин (DaunoXome). Использование наночастиц кремния, металлов, углерода относится к перспективным направлениям, хотя основные находки ученых здесь еще не привели к созданию коммерческих продуктов. Полимерные платформы для переноса противоопухолевых средств являются очень перспективными, существуют разрешенные к применению препараты для лечения рака молочной железы (например абрак-сан), в ближайшее время их присутствие в клинической практике станет более заметным. Дендримеры относятся к наиболее противоречивым и, в то же время, притягательным кандидатам на роль переносчиков противоопухолевых лекарственных средств. Успех их продвижения во многом связан с проблемой биодеградации в организме, на чем сосредоточены современные прикладные исследования. Средства доставки на основе нанодендримеров В качестве отдельного класса высокомолекулярных соединений можно выделить полимеры с сильно разветвленной древообразной структурой, получившие название «дендримеры». Эти наноструктуры характеризуются высокой упорядоченностью, поливалентностью, способностью к самосборке, химической стабильностью, низкой цитотоксичностью и растворимостью. Дендримеры состоят из центрального активного ядра, внутренних слоев из повторяющихся ветвящихся единиц и поверхностных функциональных групп. Каждый слой дендримера называют «поколением» (G). Уникальная трехмерная архитектура и макромолекулярные характеристики делают денд-римеры идеальными кандидатами на роль систем для доставки лекарств путем их инкапсуляции внутрь комплекса или ковалентной конъюгации на поверхности [1, 12]. К настоящему времени существует несколько систем доставки лекарственных средств на основе некоторых дендримеров, таких как поли(амидоамин) (PAMAM), поли(пропиленимин) (PPI) и поли^-лизин) (PLL) [18], достигших клинических испытаний. Например, пегилированный конъюгат PLL дендри-мер-доцетаксел (DEP компании Starpharma Holdings Ltd.) проходит клинические испытания в отношении применения при раке легких, молочной железы и простаты [14, 17]. В своем исследовании Y.-Y. Jiang и соавт. [16] метотрексат соединяли с пегилированным или непе-гилированным PAMAM поколения 4 (G4) посредством комплексообразования препарата в дендритной архитектуре. Комплекс дольше циркулировал в кровотоке и обладал большей противоопухолевой активностью в метастатической модели рака молочной железы у мышей. Сходные результаты были получены при создании конъюгата PAMAM с галловой кислотой на клеточных культурах линии MCF-7 [31]. Несмотря на прогресс в этой области, использование дендримеров в качестве носителей лекарственных средств не привело к заметному прогрессу в клинике по сравнению с огромными исследовательскими усилиями и сопутствующее финансирование. Одним из наиболее важных ограничений является то, что большинство широко используемых дендримеров не поддаются разложению в физиологической среде, что приведет к серьезным побочным эффектам, вызванным накоплением не поддающихся разложению искусственных макромолекул внутри клеток или в тканях [37]. Выход видится в разработке комплексных платформ, которые бы содержали стимуляторы биодеградации дендримеров после выполнения ими функции доставки лекарственного препарата, но это является предметом грядущих исследований.

About the authors

A. H Al-Humairi

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: ahmed.h.mneahil@gmail.com

O. V Ostrovsky

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

E. V Zykova

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

D. L Speransky

SBIH «Volgograd regional clinical oncology center»

References

Supplementary files