INFLUENCE OF ADAMANTANE 2-PYRROLIDONE DERIVATIVE ON PHYSICAL PERFORMANCE, PSYCHOEMOTIONAL AND COGNITIVE FUNCTIONS OF LABORATORY ANIMALS IN COMPARISON WITH BROMANTHANE

Full Text

Высокий темп современной жизни способствует в сложных условиях среды. Данный препарат облаистощению с развитием синдрома хронической дает антиоксидантной, мембраностабилизирующей усталости. Для повышения физической и умственной активностью, а также оказывает энергосберегающее деятельности человека в обычных и экстремальных влияние на расходование фонда макроэргов при условиях используют различные препараты расти- интенсивных нагрузках [3]. Бромантан был занесен тельного происхождения (экстракт женьшеня и др.), в число препаратов, запрещенных Международным а также синтетические препараты (бромантан, бемитил антидопинговым комитетом [8]. Несмотря на высокую и др.). Некоторые препараты требуют курсового приема эффективность и безопасность бромантана, он был с развитием умеренного эффекта, а другие могут снят с производства по неизвестным причинам. приводить к истощению ресурсов организма. Это делает Однако изучение и создание препаратов с выраженактуальным поиск новых эффективных и безопасных ной адаптогенной активностью, в том числе более средств актопротекторного действия [6]. эффективных и улучшенных аналогов бромантана, Бромантан - одно из немногих производных ада- все еще актуально. мантана, обладающих актопротекторным типом дей- Для линейных и циклических (производные ствия [3]. Применение данного препарата оправдано альфа-пирролидона) производных ГАМК характерен широкий спектр психотропной активности: нейро-протекторная, антигипоксантная, антиоксидантная, ноотропная, анксиолитическая, психостимулирующая и др. [1, 5]. Подобное поливалентное действие может в ряде случаев позволить избежать полипрагмазии и повысить безопасность терапии. Широким спектром нейро- и психотропного действия обладают и производные адамантана, в частности отмечено их ноо-тропное (мемантин) и антидепрессантное (амантадин) действие. Проведен синтез ряда каркасных соединений, содержащих фрагмент пирролидин-2-она либо в боковой цепи 1-(3-гидроксиадамантан-1-ил)пирро-лидин-2-он (IE-1). ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить влияние адамантанового производного альфа-пирролидона на физическую работоспособность, после повторяющихся нагрузок, а также на психоэмоциональное состояние и когнитивную функцию крыс. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на 24 беспородных крысах-самцах (10 мес.) массой 350-360 г (НИИ ГТП, г. Волгоград) и было одобрено Региональным независимым этическим комитетом (IRB0005839 IORG0004900 (OHRP)). Изучение влияния адамантанового производного альфа-пирролидона на физическую работоспособность оценивалось в течение 5 дней при ежедневном пятикратном «Принудительном плавании» со свинцовым грузом, составляющим 10 % от массы тела, который прикреплялся к корню хвоста животного резиновой лигатурой [10]. Промежуток между плаванием составлял 90 мин, первые 4 плаванья осуществлялись при температуре воды (25 ± 1) оС, 5-е плавание -при температуре воды (18 ± 1) оС. Принудительное плавание животных проводилось в сосудах с внутренним диаметром 30 см и высотой 70 см. Высота водяного столба составляла 60 см. Моментом окончания тестирования считали погружение животного под воду и неспособность всплыть на поверхность воды в течении 10 секунд. Не избегаемое принудительное плавание является сильным стрессорным фактором, который может приводить к развитию психоэмоциональных и когнитивных нарушений. В данном исследовании такие усложнения условий теста, как многократное плавание с грузом в течение дня, повторение теста в течение нескольких дней, снижение температуры воды, предполагают повышение выраженности дезадаптив-ных нарушений. Поэтому после 5-дневных, повторяющихся физических нагрузок, на 6-й день с данными животными были проведены тесты «Открытое поле» (ОП), «Черно-белая камера» (ЧБК), «Распознавание нового объекта» (РНО) и «Тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ) (установки производства НПК «Открытая наука», Россия). Психоэмоциональное состояние в тесте «ОП» оценивали по уровню двигательной (числу пересеченных квадратов) и исследовательской (сумме актов стоек и числа обследованных отверстий-норок) активностям. В тесте «ЧБК» фиксировали латентный период захода в темный отсек и суммарное время в светлом отсеке [2, 4]. В тесте «РНО» оценивали кратковременную память, при этом эксперимент проводили в две фазы («ознакомление», когда в поле размещались 2 одинаковых объекта и «те стирование» - 1 старый и 1 старый был заменен на новый объект), оценивали индекс дискриминации (время, затраченное на изучение нового объекта минус время, затраченное на изучение старого объекта) [7]. Эксперимент проводили в домашней клетке (545 * 395 * 200 мм), продолжительность этапов составляла 3 минуты с перерывом 60 минут. В «ТЭИ» по латентному периоду подныривания оценивали влияние на формирование навыка активного избавления от аверсивной среды в стрессовых условиях и на воспроизведение памятного следа через 24 часа и 14 суток. В «ТЭИ» дополнительно фиксировали суммарное время иммобилизации, величина которого может соответствовать уровню депрессив-ности животного. Были сформированы следующие группы (п = 8): «Контроль» - контрольная группа (физраствор, в/б, 0,5 мл/100 г), «Бромантан» и «IE-1» - группы животных, которым за 60 мин до тестирования вводили (в/б) соответственно бромантан (60 мг/кг) или соединение IE-1 (23 мг/кг). Доза IE-1 была выбрана как наиболее активная по результатам предыдущих исследований, доза бромантана выбрана на основании литературных данных. Данные обрабатывали в программе Prism 6 (GraphPad Software Inc., США) с использованием критериев: Краскела - Уоллиса и Данна. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Длительность плаванья при ежедневных 5-кратных повторениях плавательных нагрузок в течение 5 дней представлены на рис. В группах, получавших исследуемое соединение IE-1 и бромантан, значимо большая продолжительность плавания относительно контрольной группы наблюдалась 1 -, 2-, 3-й день тестирования, практически при всех попытках. На 4-й и 5-й день тестирования различия между группами не наблюдались. После 5-дневного тестирования животных в тесте «принудительное плавание с грузом» на следующий день регистрировали поведение животных в тестах ОП, ЧБК, РНО и проводили обучение в тесте ТЭИ. В тесте «ОП» в группах, получавших соединение IE-1 и препарат «Бромантан», двигательная и исследовательская активность животных после 5-дневного плавания была значимо выше, чем в контрольной группе (табл.). При этом в тесте ЧБК только группа IE-1 значимо отличалась от контрольной по показателям: латентный период захода в темный отсек и время в светлом отсе ке, что в дополнении к результатам в ОП указы-в ае т н а б олее низкий уровень тревоги у животных данной группы. Различия достоверны по сравнению с группой «Контроль» (р < 0,05; критерий Данна). Рис. Продолжительность плавания с грузом на протяжении 5 дней Показатели поведения в тестах ОП, ЧБК, РНО и ТЭИ Показатели/тесты Группы контроль бромантан IE-1 Открытое поле Двигательная активность 19,70 ± 2,98 27,30 ± 2,74* 31,60 ± 2,89* Исследовательская активность 5,30 ± 0,57 12,30 ± 1,85* 19,60 ± 2,93* Черно-белая камера Латентный период захода в темный отсек 25,90 ± 4,25 28,30 ± 5,43 42,20 ± 6,06* Время в светлом отсеке 39,10 ± 9,02 69,10 ± 12,42 94,60 ± 10,75* Распознавание нового объекта Индекс дискриминации 2,40 ± 0,69 2,30 ± 0,56 5,20 ± 0,37* Индекс габитуации 0,80 ± 0,75 0,20 ± 0,68 4,10 ± 1,28* Тест экстраполяционного избавления - обучение Продолжительность иммобилизации 22,00 ± 8,21 39,00 ± 9,35 13,00 ± 6,08 Латентный период подныривания 85,00 ± 27,2 111,10 ± 23,79 76,00 ± 25,03 Тест экстраполяционного избавления - воспроизведение навыка через 24 часа Продолжительность иммобилизации 6,40 ± 6,43 3,80 ± 3,75 0,60 ± 0,24 Латентный период подныривания 34,10 ± 10,92 35,30 ± 7,39 26,80 ± 5,77 Тест экстраполяционного избавления - воспроизведение навыка через 14 дней Продолжительность иммобилизации О +1 о О +1 о О +1 о Латентный период подныривания 11,00 ± 4,81 19,30 ± 2,58 12,40 ± 4,21 * Различия достоверны по сравнению с группой «Контроль» (р < 0,05; критерий Данна). Далее у данных животных была проведена оценка рабочей памяти в тесте Распознавание нового объекта, где было отмечено значительное превышения индекса дискриминации и габитуации в группе, получавшей соединение IE-1 (животные значительно больше внимания уделяли новому объекту в фазе тестирования). При этом в группе, получавшей бромантан, показатели были на уровне контрольной группы. В тесте ТЭИ, в котором животному в условиях аверсивной среды необходимо было найти способ решения экстрополяционной задачи и воспроизвести выученный навык через 1 и 14 дней, животные контрольной группы и группы бромантан тратили 1,5-2 мин на решение задачи, значительное время проводя в неподвижности, что характеризует поведение отчаяния, когда активным попыткам избавления животное предпочитало неподвижное пребывание в холодной воде. С другой стороны, при сопоставимом времени подныривания, животные, получавшие соединение IE-1, меньше времени пребывали в неподвижности, продолжая активные попытки избавления от аверсивной среды. Подобная тенденция сохранилась через 24 ч, при воспроизведении обученного навыка. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Адамантановое производное альфа-пирролидона повышает физическую работоспособность на уровне препарата «Бромантан», при этом в отличие от бро-мантана снижает уровень тревоги и улучшает когнитивную функцию лабораторных животных, которые подвергались 5-дневному плаванию с грузом. Представленные данные свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований производного альфа-пирролидона в качестве актопротектора для лечения синдрома хронической усталости и астенических состояний.

About the authors

N. S Kovalev

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

D. A Bakulin

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: mbfdoc@gmail.com

E. E Abrosimova

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

D. V Kurkin

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

V. E Pustynnikov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Yu. N Klimochkin

FSBEI HE «Samara State Technical University»

I. M Tkachenko

FSBEI HE «Samara State Technical University»

I. N Tyurenkov

FSBEI HE «Samara State Technical University»

References

Supplementary files