СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ ХИМИО- И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ: ЧТО ДОЛЖЕН ЗНАТЬ КАРДИООНКОЛОГ (ЧАСТЬ II)

Полный текст

Ингибиторы EGFR. В исследовании J.J. Monsuez у пациентов, получавших эрлотиниб с гемцитабином, et al., 2010 [1] наблюдалось увеличение частоты ишеми- по сравнению с монотерапией гемцитабином. Об уве-ческой болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) личении частоты ИМ при комбинированной терапии эрлотинибом с гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином также сообщает и A.M. Sende-rowicz et aL, 2007 [2]. В своем наблюдении J. Herrmann et aL., 2016 [3] отмечают, что ИМ, цереброваскулярные события и тромбоз глубоких вен наблюдались у 2, 3 и 4 % пациентов соответственно, при совместном использовании эрлотиниба и гемцитабина. Ангиотензин-2 посредством G-опосредственных сигнальных путей ведет к трансактивации EGF-рецепторов, что тесно связано с пролиферационными путями и вазотоксичностью [3]. Точные механизмы сосудистой токсичности данной группы препаратов еще до конца не изучены. Моноклональные антитела. Бевацизумаб - человеческие IgG1 моноклональные антитела, которые связываются с VEGF, ингибируют его активность и пролонгирует время опухолевой прогрессии посредством опухолевого голодания. Его использованием связано с сосудистыми неблагоприятными эффектами, включая АГ, тромбозы, гематотоксичность и тромбо-цитопению [4]. Частота кардиотоксичности, связанной с бевацизумабом, варьировала в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы от 1,7 до 4 % [5]. В исследовании FAERS как монотерапия, так и комбинация бевацизумаба с доксорубицином или циклофосфамидом имели более высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [6]. Согласно I. KapeLakis и соавт. (2017) [7], добавление бевацизумаба к общепринятой химиотерапии при лечении метастатического рака молочной железы или толстого кишечника увеличивало частоту сердечнососудистых событий, главным образом за счет ИМ (14,81 %) и тромбоэмболических событий (17,86 %) [7]. J. Chen и соавт. (2017) [8] сообщают о кардиотоксических эффектах бевацизумаб-содержащей терапии у 62-летней женщины в виде артериальной гипертензии 3-й степени, легочной артериальной гипертензии (АГ), трикуспидальной регургитации ЛЖ-дисфункции и экссудативного перикардита. Существуют убедительные доказательства, что бевацизумаб связан с увеличением риска артериальных тромбозов [9]. Так, в метаанализе A.K. ALahmari и соавт. (2016) [10] с участием 13 185 пациентов отмечается значительное увеличение рисков венозных и артериальных тромбоэмболических событий. J. Dong и соавт. (2019) [4] сообщают, что тромбозы чаще возникали у пациентов, получавших комбинированное лечение бевацизумабом с иринотеканом, по сравнению с контрольной группой (ОР 3,23; 95% ДИ 1,47-7,12). Однако в условиях реальной клинической практики связь между бевацизумабом и венозной тромбоэмболией изучена недостаточно. В исследовании I. Yu и соавт. (2016) [11], в котором участвовали 499 пациентов, у 81 пациента развивались 93 случая венозной тромбоэмболии, у 9 пациентов наблюдали более одного тромбоэмболического события. Другим сосудистым эффектом, характерным для бевацизумаба, является АГ [4]. В исследовании H. Tanaka и соавт. (2018) [12] частота АГ составляла 17,9 %. В работе K.A. Morris и соавт. (2017) [13], с медианой наблюдения 32,7 мес., у пациентов с нейрофибромотозом 2-го типа, получавших терапию бевацизумабом, наблюдалась АГ 2-3-й степени в 24 %. J.J. Monsuez и соавт. (2010) [1] наблюдали увеличение уровней АД у 50 % пациентов, принимавших бевацизумаб. Метаанализ O. Abdel-Rahman и соавт. (2016) [14] продемонстрировал, что использование рамуцирумаба ассоциировано с увеличением риска АГ на 183 % (р < 0,0001) и кровотечения на 98 % (р < 0,0001). Блокада сигнальных путей сосудистого эндотелиального фактора роста, посредством секвестрации свободного VEGF или ингибирования тирозинкиназ, активируемых с помощью VEGF, ведет к снижению NO и простагландина-I 2 (PG-I 2) в стенках артериол и других резистентных сосудов, что вызывает вазокон-стрикцию, почечную тромботическую микроангиопа-тию и увеличивает сосудистое сопротивление с тенденцией к гипертензии, а также гибель сосудистого эндотелия [8, 15, 16]. Апоптоз сосудистого эндотелия ведет к выбросу прокоагулянтных фосфолипидов с поверхности клеточной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса, что может способствовать развитию тромбоза [16]. Кроме того, системное ингибирование VEGF способствует нарушению эндотелиального гомеостаза и ускоряет атерогенез, но без усиления уязвимости атеросклеротической бляшки [17]. Anti-EGFR антитела сетуксимаб и панитумумаб, эффективные при колоректальном раке, также связаны с увеличением риска тромботических событий [18, 19]. В метаанализе M. Miroddi и соавт. (2016) [20] онкологические пациенты, получавшие режимы, содержащие anti-EGFR антитела, в 1,5 раза чаще испытывали венозную или легочную тромбоэмболию [19]. Патогенез тромботических событий, ассоциированных с anti-EGFR MoAbs, остается до конца не изученным. Anti-EGFR MoAbs могут пролонгировать обнажение эндотелиальных структур, возникающее вследствие использования других противоопухолевых препаратов, ч то способствует активации тромбоцитов, лейкоцитарной адгезии, оксидативному стрессу, коагуляции, воспалению и, в итоге, тромбообразованию [20]. Гормональная терапия. Увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе ИБС замечено при андрогендепривационной терапии (АДТ), являющейся основой при терапии рака простаты. Среди АДТ часто назначаются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), такие как лейпролид, гозе-релин, трипторелин, и антиандрогены: флутамид, бикалутамид. В исследовании N.L. Keating и соавт. (2006) [21] с участием 73 000 пациентов с раком простаты, которые получали агонисты гонадотропин рили-зинг-гормона, описано увеличение риска ИБС на 16 %, ИМ на 11 %. При ретроспективном анализе C.S. SaigaL и соавт. (2007) [22], включавшем 22 816 пациентов с раком простаты, выживших спустя год после постановки диагноза, у группы, получавшей АДТ, наблюдался рост частоты ИБС за пятилетний период наблюдения по сравнению с контрольной на 20 %. В метаанализе C. Bosco и соавт. (2015) [23] описывается увеличение риска ИМ и нефатального ССЗ на 38 %, риска инсульта на 51 % при использовании аГнРГ. Схожие результаты отмечались в других наблюдательных исследованиях. Назначение АДТ приводит к метаболическим изменениям, способствуя развитию гиперинсулиемии, гиперхолестеринемии, увеличению веса, что, в свою очередь, ведет к прогрессированию системного атеросклероза и ИБС, а также увеличиваются риски артериального и венозного тромбозов [24]. Использование игибиторов ароматазы (ИА) -анастрозола, летрозола, экземестана - при лечении рака молочной железы ассоциировано с увеличением риска ИБС в более чем 4 раза. Каждый год терапии ИА увеличивает риск ССС на 28 %. Это может быть связано с прогрессированием гиперхолестеринемии, а также снижением синтеза эстрогенов, что ведет к снижению синтеза оксид азота и развитию эндотелиальной дисфункции [25]. Лучевая терапия. Около половины онкологических пациентов подвергаются лучевой терапии (ЛТ) [26]. Радиация повреждает не только раковые клетки, но и здоровые, оказывая негативные эффекты на сосуды всех калибров в области воздействия (включая коронарные при торакальной ЛТ). Радиационное излучение вызывает воспалительную каскадную реакцию с последующими эндотелиальной дисфункцией, протромбичес-ким эффектом, развитием атеросклеротического процесса и ремоделированием сосудистой стенки, что в совокупности с вышеперечисленным ведет к появлению и прогрессированию ИБС и периферического атеросклероза [27]. В метаанализе Y.J. Cheng и соавт. (2017) [28], включавшем 39 исследований, анализировались результаты наблюдений 1,2 млн пациенток с раком молочной железы, которым назначалась ЛТ. В ходе наблюдения был отмечен рост относительного риска ИБС на 30 % и сердечной смерти на 38 %. B. Seddon и соавт. (2002) [29] сообщают об увеличении относительного риска ИМ и внезапной сердечной смерти на 6,7 % в течение 11 лет после экспозиции радиации у выживших пациентов с лимфомой Ходжкина. Среди женщин с левосторонним раком молочной железы, у которых применялась адъювантная радиация после мастэктомии, отмечалось увеличение частоты фатальной ИБС в 2,2 раза по сравнению с женщинами, получавшими терапию по поводу право-стороннег о рака молочной железы. Существуют особенности локализации поражения коронарных артерий у пациентов, получавших ЛТ. Более вероятно поражение устьев правой коронарной артерии и ствола левой коронарной артерии, может наблюдаться диффузная г и перплазия коронарных артерий [30]. В случае аортокоронарного шунтирования (АКШ) левая внутренняя маммарная артерия (ЛВМА), которая предпочитается в качестве шунта, может повреждаться при медиастинальной радиации. КАГ, выполненная через 2,2 года после АКШ показала стенозирование более 70 % у 32 % шунтов ЛВМА и 27 % венозных или лучевых артериальных сосудов. Важным фактором ЛТ-индуцированного сосудистого поражения и ИБС является суммарная кумулятивная доза. Так, в исследовании K.A Nottage и соавт. (2014) [31] было показано, что частота больших коронарных событий линейно увеличивалась на 7,4 % на 1 Грей (р < 0,001) в течение первых пяти лет вплоть до 30 лет после ЛТ. Другими факторами риска могут быть: время после ЛТ, молодой возраст в момент терапии, поверхностное расположение сосудов, сопутствующая химиотерапия. Помимо сосудистого повреждения, черепная, шейная и медиастинальная радиация ухудшает автономную регуляцию сердечно-сосудистой системы, приводя к лабильности артериального давления, частоты сердечных сокращений, ортостатической гипотензии [32]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ С каждым годом появляется все больше инновационных методов противоопухолевой терапии, что способствует увеличению качества и продолжительности жизни онкологических пациентов. Однако противоопухолевая терапия ассоциирована с целым спектром сердечно-сосудистых осложнений, которые необходимо учитывать клиническому кардиоонкологу при назначении патогенетической и сопутствующей терапии. Среди таковых наиболее часто встречаются АГ, тромбозы и осложнения ИБС. Изучение механизмов, лежащих в основе этих осложнений, необходимо для создания способов их профилактики и лечения, чтобы улучшить качество и прогноз жизни пациента.

Об авторах

В. Г Беспалов

Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15

Email: egypt632@gmail.com
врач-кардиолог Волгоград, Россия

Д. А Киракозов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: kirakozov@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования Волгоград, Россия

О. В Илюхин

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: sim_ilyukhin@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, кафедры лучевой, функциональной и лабораторной диагностики, Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования Волгоград, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы