CARDIOVASCULAR EFFECTS OF CHEMIO- AND RADIATION THERAPY I N CANC E R PAT IEN TS : WHAT A CARDIO-ONCOLOGIST SHOULD KNOW PART II)

Full Text

Ингибиторы EGFR. В исследовании J.J. Monsuez у пациентов, получавших эрлотиниб с гемцитабином, et al., 2010 [1] наблюдалось увеличение частоты ишеми- по сравнению с монотерапией гемцитабином. Об уве-ческой болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) личении частоты ИМ при комбинированной терапии эрлотинибом с гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином также сообщает и A.M. Sende-rowicz et aL, 2007 [2]. В своем наблюдении J. Herrmann et aL., 2016 [3] отмечают, что ИМ, цереброваскулярные события и тромбоз глубоких вен наблюдались у 2, 3 и 4 % пациентов соответственно, при совместном использовании эрлотиниба и гемцитабина. Ангиотензин-2 посредством G-опосредственных сигнальных путей ведет к трансактивации EGF-рецепторов, что тесно связано с пролиферационными путями и вазотоксичностью [3]. Точные механизмы сосудистой токсичности данной группы препаратов еще до конца не изучены. Моноклональные антитела. Бевацизумаб - человеческие IgG1 моноклональные антитела, которые связываются с VEGF, ингибируют его активность и пролонгирует время опухолевой прогрессии посредством опухолевого голодания. Его использованием связано с сосудистыми неблагоприятными эффектами, включая АГ, тромбозы, гематотоксичность и тромбо-цитопению [4]. Частота кардиотоксичности, связанной с бевацизумабом, варьировала в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы от 1,7 до 4 % [5]. В исследовании FAERS как монотерапия, так и комбинация бевацизумаба с доксорубицином или циклофосфамидом имели более высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [6]. Согласно I. KapeLakis и соавт. (2017) [7], добавление бевацизумаба к общепринятой химиотерапии при лечении метастатического рака молочной железы или толстого кишечника увеличивало частоту сердечнососудистых событий, главным образом за счет ИМ (14,81 %) и тромбоэмболических событий (17,86 %) [7]. J. Chen и соавт. (2017) [8] сообщают о кардиотоксических эффектах бевацизумаб-содержащей терапии у 62-летней женщины в виде артериальной гипертензии 3-й степени, легочной артериальной гипертензии (АГ), трикуспидальной регургитации ЛЖ-дисфункции и экссудативного перикардита. Существуют убедительные доказательства, что бевацизумаб связан с увеличением риска артериальных тромбозов [9]. Так, в метаанализе A.K. ALahmari и соавт. (2016) [10] с участием 13 185 пациентов отмечается значительное увеличение рисков венозных и артериальных тромбоэмболических событий. J. Dong и соавт. (2019) [4] сообщают, что тромбозы чаще возникали у пациентов, получавших комбинированное лечение бевацизумабом с иринотеканом, по сравнению с контрольной группой (ОР 3,23; 95% ДИ 1,47-7,12). Однако в условиях реальной клинической практики связь между бевацизумабом и венозной тромбоэмболией изучена недостаточно. В исследовании I. Yu и соавт. (2016) [11], в котором участвовали 499 пациентов, у 81 пациента развивались 93 случая венозной тромбоэмболии, у 9 пациентов наблюдали более одного тромбоэмболического события. Другим сосудистым эффектом, характерным для бевацизумаба, является АГ [4]. В исследовании H. Tanaka и соавт. (2018) [12] частота АГ составляла 17,9 %. В работе K.A. Morris и соавт. (2017) [13], с медианой наблюдения 32,7 мес., у пациентов с нейрофибромотозом 2-го типа, получавших терапию бевацизумабом, наблюдалась АГ 2-3-й степени в 24 %. J.J. Monsuez и соавт. (2010) [1] наблюдали увеличение уровней АД у 50 % пациентов, принимавших бевацизумаб. Метаанализ O. Abdel-Rahman и соавт. (2016) [14] продемонстрировал, что использование рамуцирумаба ассоциировано с увеличением риска АГ на 183 % (р < 0,0001) и кровотечения на 98 % (р < 0,0001). Блокада сигнальных путей сосудистого эндотелиального фактора роста, посредством секвестрации свободного VEGF или ингибирования тирозинкиназ, активируемых с помощью VEGF, ведет к снижению NO и простагландина-I 2 (PG-I 2) в стенках артериол и других резистентных сосудов, что вызывает вазокон-стрикцию, почечную тромботическую микроангиопа-тию и увеличивает сосудистое сопротивление с тенденцией к гипертензии, а также гибель сосудистого эндотелия [8, 15, 16]. Апоптоз сосудистого эндотелия ведет к выбросу прокоагулянтных фосфолипидов с поверхности клеточной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса, что может способствовать развитию тромбоза [16]. Кроме того, системное ингибирование VEGF способствует нарушению эндотелиального гомеостаза и ускоряет атерогенез, но без усиления уязвимости атеросклеротической бляшки [17]. Anti-EGFR антитела сетуксимаб и панитумумаб, эффективные при колоректальном раке, также связаны с увеличением риска тромботических событий [18, 19]. В метаанализе M. Miroddi и соавт. (2016) [20] онкологические пациенты, получавшие режимы, содержащие anti-EGFR антитела, в 1,5 раза чаще испытывали венозную или легочную тромбоэмболию [19]. Патогенез тромботических событий, ассоциированных с anti-EGFR MoAbs, остается до конца не изученным. Anti-EGFR MoAbs могут пролонгировать обнажение эндотелиальных структур, возникающее вследствие использования других противоопухолевых препаратов, ч то способствует активации тромбоцитов, лейкоцитарной адгезии, оксидативному стрессу, коагуляции, воспалению и, в итоге, тромбообразованию [20]. Гормональная терапия. Увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе ИБС замечено при андрогендепривационной терапии (АДТ), являющейся основой при терапии рака простаты. Среди АДТ часто назначаются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), такие как лейпролид, гозе-релин, трипторелин, и антиандрогены: флутамид, бикалутамид. В исследовании N.L. Keating и соавт. (2006) [21] с участием 73 000 пациентов с раком простаты, которые получали агонисты гонадотропин рили-зинг-гормона, описано увеличение риска ИБС на 16 %, ИМ на 11 %. При ретроспективном анализе C.S. SaigaL и соавт. (2007) [22], включавшем 22 816 пациентов с раком простаты, выживших спустя год после постановки диагноза, у группы, получавшей АДТ, наблюдался рост частоты ИБС за пятилетний период наблюдения по сравнению с контрольной на 20 %. В метаанализе C. Bosco и соавт. (2015) [23] описывается увеличение риска ИМ и нефатального ССЗ на 38 %, риска инсульта на 51 % при использовании аГнРГ. Схожие результаты отмечались в других наблюдательных исследованиях. Назначение АДТ приводит к метаболическим изменениям, способствуя развитию гиперинсулиемии, гиперхолестеринемии, увеличению веса, что, в свою очередь, ведет к прогрессированию системного атеросклероза и ИБС, а также увеличиваются риски артериального и венозного тромбозов [24]. Использование игибиторов ароматазы (ИА) -анастрозола, летрозола, экземестана - при лечении рака молочной железы ассоциировано с увеличением риска ИБС в более чем 4 раза. Каждый год терапии ИА увеличивает риск ССС на 28 %. Это может быть связано с прогрессированием гиперхолестеринемии, а также снижением синтеза эстрогенов, что ведет к снижению синтеза оксид азота и развитию эндотелиальной дисфункции [25]. Лучевая терапия. Около половины онкологических пациентов подвергаются лучевой терапии (ЛТ) [26]. Радиация повреждает не только раковые клетки, но и здоровые, оказывая негативные эффекты на сосуды всех калибров в области воздействия (включая коронарные при торакальной ЛТ). Радиационное излучение вызывает воспалительную каскадную реакцию с последующими эндотелиальной дисфункцией, протромбичес-ким эффектом, развитием атеросклеротического процесса и ремоделированием сосудистой стенки, что в совокупности с вышеперечисленным ведет к появлению и прогрессированию ИБС и периферического атеросклероза [27]. В метаанализе Y.J. Cheng и соавт. (2017) [28], включавшем 39 исследований, анализировались результаты наблюдений 1,2 млн пациенток с раком молочной железы, которым назначалась ЛТ. В ходе наблюдения был отмечен рост относительного риска ИБС на 30 % и сердечной смерти на 38 %. B. Seddon и соавт. (2002) [29] сообщают об увеличении относительного риска ИМ и внезапной сердечной смерти на 6,7 % в течение 11 лет после экспозиции радиации у выживших пациентов с лимфомой Ходжкина. Среди женщин с левосторонним раком молочной железы, у которых применялась адъювантная радиация после мастэктомии, отмечалось увеличение частоты фатальной ИБС в 2,2 раза по сравнению с женщинами, получавшими терапию по поводу право-стороннег о рака молочной железы. Существуют особенности локализации поражения коронарных артерий у пациентов, получавших ЛТ. Более вероятно поражение устьев правой коронарной артерии и ствола левой коронарной артерии, может наблюдаться диффузная г и перплазия коронарных артерий [30]. В случае аортокоронарного шунтирования (АКШ) левая внутренняя маммарная артерия (ЛВМА), которая предпочитается в качестве шунта, может повреждаться при медиастинальной радиации. КАГ, выполненная через 2,2 года после АКШ показала стенозирование более 70 % у 32 % шунтов ЛВМА и 27 % венозных или лучевых артериальных сосудов. Важным фактором ЛТ-индуцированного сосудистого поражения и ИБС является суммарная кумулятивная доза. Так, в исследовании K.A Nottage и соавт. (2014) [31] было показано, что частота больших коронарных событий линейно увеличивалась на 7,4 % на 1 Грей (р < 0,001) в течение первых пяти лет вплоть до 30 лет после ЛТ. Другими факторами риска могут быть: время после ЛТ, молодой возраст в момент терапии, поверхностное расположение сосудов, сопутствующая химиотерапия. Помимо сосудистого повреждения, черепная, шейная и медиастинальная радиация ухудшает автономную регуляцию сердечно-сосудистой системы, приводя к лабильности артериального давления, частоты сердечных сокращений, ортостатической гипотензии [32]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ С каждым годом появляется все больше инновационных методов противоопухолевой терапии, что способствует увеличению качества и продолжительности жизни онкологических пациентов. Однако противоопухолевая терапия ассоциирована с целым спектром сердечно-сосудистых осложнений, которые необходимо учитывать клиническому кардиоонкологу при назначении патогенетической и сопутствующей терапии. Среди таковых наиболее часто встречаются АГ, тромбозы и осложнения ИБС. Изучение механизмов, лежащих в основе этих осложнений, необходимо для создания способов их профилактики и лечения, чтобы улучшить качество и прогноз жизни пациента.

About the authors

V. G Bespalov

Clinical Emergency Hospital No. 15

Email: egypt632@gmail.com
Cardiologist Volgograd, Russia

D. A Kirakozov

Volgograd State Medical University

Email: kirakozov@mail.ru
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Cardiology, Cardiovascular and Thoracic Surgery, Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education Volgograd, Russia

O. V Ilyukhin

Volgograd State Medical University

Email: sim_ilyukhin@mail.ru
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Cardiology, Cardiovascular and Thoracic Surgery, Department of Radiation, Functional and Laboratory Diagnostics, Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education Volgograd, Russia

References

Supplementary files