Фармакокинетические свойства соединения РУ-891 при многократном введении
- Авторы: Смирнова Л.А.1, Спасов А.А.2,1, Гайдукова К.А.2, Сиротенко В.С.2, Кучерявенко А.Ф.2, Великопольская М.В.1
-
Учреждения:
- Волгоградский научный медицинский центр
- Волгоградский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 20, № 1 (2023)
- Страницы: 137-139
- Раздел: Оригинальные исследования
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/340909
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2023-20-1-137-139
- ID: 340909
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В экспериментах на крысах изучена фармакокинетика соединения РУ-891 при однократном и многократном внутривенном введении. Получены данные о линейной зависимости фармакокинетических параметров. Установлен коэффициент аппроксимации, равный 0,9779. Изменения фармакокинетических параметров при трехкратном введении не обнаружены.
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
При проведении доклинических испытаний перспективных биологически активных молекул особое внимание следует уделять проведению фармакокинетических исследований. Для выявления изменения концентрации фармакологической субстанции в ответ на изменение дозы была осуществлена проверка гипотезы линейности. Наряду с сопоставлением значений фармакокинетических параметров следует сравнивать фактические уровни фармакологического средства с прогнозированными по параметрам фармакокинетической модели, установленным при однократном введении. Целью такого сравнения является выявление возможных нарушений в закономерной кумуляции фармакологического средства [1]. Исследования проведены для нового антитромботического лекарственного средства с комбинированным механизмом действия – блокатора пуринергического рецептора P2Y12 и ингибитора синтеза тромбоксана А2, на основе производного 9-дигидрофенацил-дигидроимидазобензимидазола (РУ-891).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Проверка гипотезы линейности и исследование фармакокинетических параметров при 3-кратном введении соединения РУ-891.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Для определения фармакокинетических параметров эксперименты выполнены на 120 крысах-самцах, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). На момент проведения исследований животные были здоровыми, изменений поведения, аппетита, режима сна и бодрствования обнаружено не было. За двенадцать часов до проведения экспериментов животных лишали доступа к пище без ограничения потребления воды [2, 3, 4].
Внутривенное введение ФС РУ-891, растворенной в изотоническом растворе, производилось с помощью шприца в хвостовую вену крыс. Для определения зависимости фармакокинетических параметров от дозы проведено определение концентрации РУ-891 в плазме крови крыс при внутрисосудистом пути введения в дозировках 10; 23; 45 и 60 мг/кг.
Забор проб крови при многократном введении производился через 5, 15, 30 мин, 1, 2, 4, 8, 12 ч после введения и через 5 мин в контрольной группе животных. Кровь стабилизировали 5%-м раствором натрия цитрата. Зависимость концентрации соединений от времени изучалась в цитратной плазме. Из органов и кала готовили 20%-е гомогенаты в дистиллированной воде.
Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ. В работе использовали жидкостной хроматограф (Shimadzu, Япония), определение осуществлялось при помощи ультрафиолетового детектора на колонке SUPELCOSIL LC-18 с использованием модификатора фазы. Для приготовления мобильной фазы использовали ацетонитрил (УФ210) (Россия) и буферную систему, состоящую из однозамещенного фосфата калия 50 mМоль. Модификатор мобильной фазы – натриевая соль гептансульфоновой кислоты.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На основании полученных данных был рассчитан параметр AUC (площадь под кривой) и построен график зависимости между вводимой дозой данного соединения и площадью под фармакокинетической кривой (рис. 1). Полученный график подтвердил наличие линейной зависимости между данными параметрами (коэффициент аппроксимации R2 = 0,9779).
Рис. 1. Зависимость площади под фармакокинетической кривой от введенной дозы соединения РУ-891
Полученные в ходе проведенного исследования дан- ные о наличии линейной зависимости фармакокинетических параметров соединения РУ-891 от его дозы позволяют использовать и сопоставлять данные полного фармакокинетического профиля, полученного при введении экспериментальным животным для любых других дозировок, путей и кратности введения изучаемого соединения.
При многократном введении установлено, что площади под фармакокинетической кривой возрастает на 3,89 % (рис. 2).
Рис. 2. Зависимость площади под фармакокинетической кривой от кратности введения соединения РУ-891 в дозе 23 мг/кг
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в ходе проведенного исследования получены данные о наличии линейной зависимости фармакокинетических параметров соединения РУ-891 от его дозы. Установлено, что при 3-кратном введении не наблюдается значительного возрастания концентраций в крови крыс, что позволяет судить об отсутствии кумуляции данного соединения.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Об авторах
Людмила Андреевна Смирнова
Волгоградский научный медицинский центр
Автор, ответственный за переписку.
Email: smirlusi@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3120-4869
доктор биологических наук, заведующая лабораторией фармацевтических аналитических исследований, Научный центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
Россия, ВолгоградАлександр Алексеевич Спасов
Волгоградский государственный медицинский университет; Волгоградский научный медицинский центр
Email: aspasov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7185-4826
академик Российской академии наук, заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет
Россия, Волгоград; ВолгоградКсения Андреевна Гайдукова
Волгоградский государственный медицинский университет
Email: ksenijagajjdukva@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-4376-6332
кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики
Россия, ВолгоградВиктор Сергеевич Сиротенко
Волгоградский государственный медицинский университет
Email: sirotenko.viktor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2249-020X
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики
Россия, ВолгоградАида Фатиховна Кучерявенко
Волгоградский государственный медицинский университет
Email: aidakucheryavenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1406-6919
доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и биоинформатики
Россия, ВолгоградМария Владимировна Великопольская
Волгоградский научный медицинский центр
Email: smirlusi@yandex.ru
младший научный сотрудник лаборатории фармацевтических аналитических исследований, Научный центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
Россия, ВолгоградСписок литературы
- Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. Под об. ред. д. м. н. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. C. 80–93.
- Guideline on bioanalytical method validation (EMEA 2012). URL: http://www.ema.europa.eu.
- Спасов А.А., Смирнова Л.А., Иёжица И.Н. и др. Фармакокинетика некоторых производных бензимидазола. Вопросы медицинской химии. 2002;48(3):233–258.
- Принципы надлежащей лабораторной практики. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 33044-2014. URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293766/4293766956.pdf.
Дополнительные файлы
