Фармакологические модели шизофрении у животных, применимые для изучения нейролептиков

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Шизофрения является хроническим психоневрологическим заболеванием, включающим широкий спектр нейрохимических, морфологических, биоэлектрических и поведенческих изменений. Понимание механизмов шизофрении и психоза не удается в полной мере получить в клинических исследованиях на людях. По этой причине моделирование шизофрении осуществляется на животных. Ни одна из существующих лабораторных моделей не воспроизводит все многообразие форм и проявлений шизофрении, тем не менее критические аспекты патогенеза можно изучить экспериментально. В настоящем обзоре литературы обобщены особенности, преимущества и ограничения основных фармакологических моделей шизофрении у животных (включая методику материнской иммунной активации). Они активно применяются для доклинической оценки антипсихотических препаратов, позволяя анализировать вовлеченность медиаторных систем дофамина, глутамата, серотонина и др. Также в обзор включены модели, основанные на теории нарушения развития нервной системы, включая материнскую иммунную активацию с использованием бактериального эндотоксина липополисахарида и инфекционных агентов. В зависимости от модели будут преобладать позитивные, негативные или когнитивные симптомы шизофрении. Лучшее понимание сильных и слабых сторон модели, а также возможностей их комбинирования позволяет повысить эффективность поиска новых нейролептиков, изучения их антипсихотической активности и последующей экстраполяции полученных результатов с животных на человека.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения является полиморфным психическим расстройством, которое характеризуется прогрессирующим распадом личности. Заболевание способно привести к инвалидизации человека, нарушению его дееспособности и, в некоторых случаях, повышению социальной опасности [1]. В России шизофрения внесена в Перечень социально значимых заболеваний на основании Постановления Правительства РФ от 1 декабря 2004 г. № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих». Распространенность шизофрении в мире составляет около 1 % [2]. При этом у более 50 % пациентов не удается достигнуть должного терапевтического эффекта даже при использовании комплексной антипсихотической терапии.

Современная стратегия доклинического исследования веществ с антипсихотической активностью в первую очередь предполагает проведение испытаний на моделях с животными [3]. Основная проблема связана со сложностью этиопатогенеза шизофрении и многообразием ее форм, что затрудняет процесс моделирования, поскольку каждая отдельная методика только в определенной мере воспроизводит состояние шизофрении у человека.

В зависимости от патогенетических механизмов течение шизофрении может принимать различные формы, которые характеризуются по трем измерениям [4–6]:

1) позитивная симптоматика (параноидальный бред, галлюцинации, неадекватное поведение, расстройство ассоциативного процесса);

2) негативная симптоматика (аффективное уплощение, апатия, алогия, ангедония, асоциальность, абулия);

3) когнитивный дефицит (нарушения внимания, дефицит рабочей памяти, нарушение исполнительных функций мозга).

Цель антипсихотической терапии при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра состоит в снижении тяжести позитивных симптомов, а также смягчении негативной симптоматики и когнитивных нарушений. Последние два типа симптомов поддаются коррекции значительно сложнее [7].

При использовании экспериментальных моделей также следует учитывать, что внешние проявления психоза у людей и у животных могут различаться. Согласно критериям Мак-Кинни и Банни [8], животные модели могут репрезентировать состояние шизофрении человека, если имеет место:

- сходство индуцирующих условий;

- сходство поведенческих девиаций (и других фенотипических черт);

- сходство основных нейробиологических механизмов;

- обратимость при введении антипсихотических средств.

В обзоре приводятся актуальные сведения, преимущественно не представленные в отечественной литературе, по выбору фармакологических моделей шизофрении, включая методы материнской иммунной активации, а также подробно описаны тесты и методы интерпретации получаемых результатов.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

  1. Фармакологические модели. Фармакологические модели шизофрении обладают достаточно высокими прогностическими возможностями при оценке эффективности антипсихотических препаратов [9]. Фармакологическое воздействие, как правило, сопряжено с изменениями в функционировании нейротрансмиттерных систем.

Дофаминергические модели. Роль дофамина в развитии шизофрении связывают с гиперактивностью дофаминергических нейронов в мезолимбической системе (что приводит к развитию позитивных симптомов) и одновременно с недостатком дофамина в нейронах мезокортекса передней части лобных долей (что вызывает развитие негативных симптомов) [10].

Для моделирования шизофрении возможно использование дофамина или веществ, вызывающих схожие с дофамином эффекты – амфетамина и апоморфина. Механизм действия апоморфина связан с высокой степенью аффинности к D2-рецепторам, что приводит к формированию у лабораторных животных характерных симптомов шизофрении. Механизм действия амфетамина заключается в стимуляции высвобождения дофамина из везикул в синаптическую щель [11]. При моделировании шизофрении с помощью дофамина или дофаминергических соединений воспроизводится в первую очередь позитивная симптоматика.

В исследованиях выполняются подкожные инъекции крысам дофамина (2,5–5 мг/кг) или амфетамина (2,5–5 мг/кг) для индукции феномена «вертикализации», стереотипии, гиперактивности или нарушений преимпульсного ингибирования и латентного торможения [3].

Также дофамин и амфетамин могут использоваться в прогрессивно возрастающих дозах для развития хронического психоза. В этом случае вещества инъецируются подкожно 3 раза в сутки на протяжении 4 дней по схеме, описанной в табл. [12].

 

Схема введения амфетамина и дофамина для развития хронического психоза, мг/кг

Дни

Время введения

8:00

14:00

18:00

1

1

2

3

2

3

4

5

3

5

6

7

4

7

8

–

 

Применение апоморфина для провокации психотических явлений возможно в трех вариантах [3]:

  1. Формирование «вертикализации» у мышей в дозе 2–5 мг/кг подкожно.
  2. Индукция стереотипного поведения у крыс (принюхивания, грызения или лизания). Применяются дозы 0,3–1 мг/кг подкожно.
  3. Формирование у крыс жевательных движений при введении малых доз апоморфина (0,01–0,15 мг/кг подкожно).

Кроме того, предложен метод моделирования шизофрении с помощью введения крысам комбинации противопаркинсонических препаратов – леводопы (300 мг/кг) и карбидопы (30 мг/кг) [13].

Оценка изменений. Животное, которому был введен агонист дофаминовых рецепторов, будет проявлять характерную поведенческую активность – интенсивную стереотипию, которая проявляется в форме принюхивания, грызения или лизания. В качестве количественного показателя нередко оценивается латентный период до начала проявления стереотипного поведения. Введение нейролептиков подавляет стереотипию и пролонгирует латентный период [3]. Также может быть изучено влияние на преимпульсное ингибирование.

Серотонинергические модели. Установлено, что стимуляция серотонинергических нейронов дорсального ядра шва вызывает нарушение функций кортикальных нейронов [14, 15]. 5-HT2A-рецепторы регулируют высвобождение таких медиаторов, как дофамин, норадреналин, ГАМК и ацетилхолин в коре головного мозга, лимбической системе и стриатуме [16]. Возбуждение 5-HT2C-рецепторов приводит к торможению дофаминовой нейротрансмиссии в лимбической системе и кортикальной области. Некоторые атипичные антипсихотические препараты, такие как азенапин, клозапин и оланзапин, проявляют агонизм к 5-HT2C-рецепторам [17].

Активация 5-HT2A в медиальной префронтальной коре способствует снижению высвобождения дофамина, что влечет за собой развитие когнитивного дефицита и негативных симптомов [18, 19]. Большинство атипичных нейролептиков являются антагонистами 5-HT2A [20], при этом выявлено, что некоторые 5-HT2A-антагонисты также обладают анксиолитическими свойствами [21–23].

При введении лабораторным животным серотонина или агонистов серотониновых рецепторов, таких как диэтиламид D-лизергиновой кислоты (LSD) или метилендиоксиметамфетамин (MDMA), наблюдается развитие симптомов шизофрении. Для моделирования шизофрении у крыс обычно используют диэтиламид лизергиновой кислоты в дозе 30–150 мг/кг внутривенно [18].

Альтернативным методом моделирования является внутрибрюшинное введение мышам 5-окситриптофана в дозе 300 мг/кг. После введения вещества наблюдаются резкие встряхивания головой, что является результатом активации серотониновых рецепторов. Данный феномен устраняется нейролептиками с центральным серотониноблокирующим действием [3].

Оценка изменений. Проводится тестирование когнитивных функций восприятия времени, в котором лабораторное животное обучают получать вознаграждение путем нажатия на рычаг через некоторое время после подачи условного сигнала. В результате обучения у животного возникает условный рефлекс, связывающий нажатие на рычаг, через определенный промежуток времени после сигнала, с получением вознаграждения. В модели у животных происходит нарушение восприятия времени и, как следствие, подавление условного рефлекса [24].

Также стоит отметить, что диэтиламид лизергиновой кислоты и другие агонисты серотониновых рецепторов вызывают у животных снижение выраженности исследовательского поведения и увеличивают склонность к следованию известным маршрутам (стереотипному поведению), что можно оценить в тесте «открытого поля» [24].

Кроме того, агонисты 5-HT2A увеличивают время адинамии у крыс в реакции условно-рефлекторного замирания (trace fear conditioning test), которая позволяет оценить функцию ассоциативной памяти [24].

Рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами (TAAR). Относительно новым способом моделирования шизофрении является использование агонистов TAAR5-рецепторов (триметиламина, α-NETА или N,N-диметиламина). Данная группа веществ повышает постсинаптическую чувствительность к моноаминам и выполняет функцию котрансмиттеров в нейромедиаторных системах [25]. На крысах α-NETА может применяться в дозе 3–5 мг/кг внутрибрюшинно [26].Также для моделирования шизофрении возможно использование антагонистов TAAR1-рецепторов [27, 28].

Оценка изменений. Целесообразно выполнение тестов, перечисленных для дофаминергических и серотонинергических моделей шизофрении. Кроме того, в модели с использованием агонистов TAAR5-рецепторов может выполняться электрокортикография (ЭКоГ), где отмечается характерное изменение спектральной плотности мощности и пространственной синхронизации в гамма-диапазоне [26, 29]. Оценка действия антагонистов TAAR1-рецепторов возможна в тесте «открытое поле». У животных наблюдается существенное увеличение локомоторной активности [27].

Глутаматергические модели. Данная группа методов моделирования шизофрении основана на применении антагонистов NMDA-рецепторов, например, фенциклидина, дизоцилпина (МК-801) и кетамина. Эти соединения вызывают когнитивные, позитивные и негативные симптомы [12]. Особенно выражены когнитивные и негативные симптомы, что связывают с функцией NMDA-рецепторов в качестве детекторов совпадения пре- и постсинаптической активности [30]. NMDA-рецепторы играют ключевую роль в возбуждающей нейротрансмиссии, локальной ритмической активности и обеспечении синаптической пластичности, что, в свою очередь, сопряжено с когнитивными функциями мозга, сознанием и памятью [30].

Для моделирования шизофрении с помощью антагонистов NMDA-рецепторов лабораторным крысам интраперитонеально вводят 0,02 мг/кг дизоцилпина [31] или 2 мг/кг фенциклидина [32]. Также допускается хроническое интраперитонеальное введение дизоцилпина в дозе 0,5 мг/кг два раза в день на протяжении 14 дней [33]. Кетамин вводят внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг на протяжении 10 дней, однако встречаются и другие варианты схем введения [34].

Оценка изменений. У животных развивается дефицит преимпульсного ингибирования [3]. Оценка состояния может проводиться по тесту социального взаимодействия, в котором уменьшается время контакта животных друг с другом, или по тесту распознавания объектов, где наблюдается снижение доли правильных выборов [35].

Также проводится тестирование внимания животных и скорости обработки информации. Перед введением антагонистов NMDA-рецепторов крыс обучают выполнять тест 5-CSRTT, суть которого состоит в получении вознаграждения за выбор правильного отверстия, после предъявления светового сигнала. После однократного введения NMDA-антагонистов происходит сокращение количества верных выборов. Параллельно оценивается скорость принятия решений, которая обычно снижается в представленной модели [13].

Помимо этого, целесообразно применение теста спонтанных альтернаций в Т- или Y-образном лабиринте, в ходе которого оценивается рабочая память грызунов, ухудшающаяся на фоне введения психотомиметических веществ [13].

  1. Пренатальные модели нарушения развития нервной системы. Еще в 1980-х гг. было высказано предположение, что шизофрения является результатом нарушением развития нервной системы на ранних этапах онтогенеза. Доказательства этой теории проистекают из наблюдения за возрастающим риском развития психоза у потомства в зрелом возрасте после пренатальных осложнений, связанных с инфицированием беременных женщин или воздействием тератогенных факторов во время беременности. На данном основании были разработаны модели шизофрении, направленные на изменение процесса формирования нервной системы у лабораторных животных.

Метилазоксиметаноловая модель. Пренатальное формирование шизофрении индуцируется путем введения беременным самкам крыс метилазоксиметанола (MAM-E17) на 16 или 17-й день развития плода. Данное соединение является нейротоксическим ДНК-алкилирующим агентом, который вызывает снижение плотности парвальбумин-положительных ГАМК-ергических интернейронов в медиодорсальном таламусе, гиппокампе, парагиппокампе и префронтальной коре [36, 37], а также нарушение в корково-кортикальной синаптической передаче, гипердофаминергию в стриатуме и изменение глутаматергической нейротрансмиссии в гиппокампе. Для этих целей внутрибрюшинно вводится раствор метилазоксиметанола в дозе 22 мг/кг.

Оценка изменений. Морфологически наблюдается истончение гиппокампа, таламуса и префронтальной коры. Локомоторные эффекты амфетамина и скорость спонтанной активности дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки усиливаются [38]. В тесте спонтанных альтернаций с лабиринтом выявляется дефицит рабочей пространственной памяти [39].

Модель материнской иммунной активации. Группа методов основана на введении беременным самкам крыс возбудителей инфекций, бактериальных эндотоксинов и других иммунотропных агентов.

Вирус гриппа человека. Инфицирование беременных мышей вирусом гриппа человека способно привести к необратимым морфофункциональным дефектам развития мозга эмбрионов, которые в совокупности схожи с нарушениями при шизофрении. У грызунов развивается значительная атрофия головного мозга. В исследованиях наблюдают снижение количества рилин-положительных клеток в коре и гиппокампе, что может быть связано с нарушениями в стадии миграции нейроонтогенеза [40].

Оценка изменений. В постнатальном периоде регистрируют наличие поведенческого дефицита в социальном взаимодействии и исследовательском поведении в «открытом поле», а также ослабление преимпульсного ингибирования, что купируется введением клозапина и хлорпромазина [41, 42]. Нарушения памяти выявляются в тесте с Y-лабиринтом.

Активация материнского иммунитета бактериальным эндотоксином липополисахаридом может проводиться по протоколу Waterhouse и соавт. [43]. Эндотоксин вводится беременным крысам на 10–11-й дни гестации, что вызывает активацию микроглии, даунрегуляцию TGF-β1 (особенно в зоне гиппокампа), угнетение пролиферации и нейрогенеза, дегенерацию кортикальных пирамидальных нейронов [44, 45].

Оценка изменений. Анализ когнитивных нарушений проводят с помощью: а) оценки селективного внимания в тесте латентного торможения [46]; б) оценки рабочей памяти в тесте поведения отставленного выбора по образцу (delayed matching-to-sample) и Y-образном лабиринте [47]; в) оценки сенсомоторного гейтинга в тесте преимпульсного ингибирования [48]. По всем тестам наблюдается снижение исследуемых показателей.

Изучение позитивной симптоматики включает в себя тест в темно-светлой камере [49] и оценку агрессивности при социальном взаимодействии [50].

Активация материнского и неонатального иммунитета выполняется синтетической двухцепочечной РНК полирибоинозин-полирибоцитидиловой кислотой (Poly I:C), состоящей из гомополимеров инозиновых и цитидиновых нуклеотидов. Аналогичный молекулярный паттерн обнаруживается в циклах репликации различных вирусов [51]. Poly I:C вызывает воспалительную реакцию с активацией B-лимфоцитов, выделением интерферона и регуляторного фактора интерферона 3 [52]. Эти сигнальные каскады в конечном счете приводят к выраженному цитокиновому отклику, который, в свою очередь, вызывает клеточные и молекулярные изменения во многих тканях, включая нейроны и нейроглию [53]. Впоследствии развивается дофаминергическая гиперактивность [54], расширение желудочков, истончение коры головного мозга и другие изменения, характерные для шизофрении.

Эксперимент выполняется путем внутривенного введения раствора Poly I:C беременным самкам крыс на 15-й день гестации [55]. Момент введения по различным данным может варьироваться от 9-го до 18-го дня беременности, при этом патофизиологические изменения могут существенно отличаться в зависимости от времени [56].

Оценка изменений. Осуществляется в поведенческих тестах с темно-светлой камерой, в тесте преимпульсного ингибирования, а также социального взаимодействия. Фармакологически оценивается отклик на введение амфетамина, MK-801, кетамина [57].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Смоделированные психоневрологические нарушения, вызванные фармакологическим воздействием, отражают лишь отдельные этиопатогенетические аспекты шизофрении. Модель шизофрении на животных считается адекватной, если удовлетворяются критерии сходства индуцирующих факторов, фенотипических признаков и нейробиологических механизмов у данной модели и заболевания человека, а также имеет место частичная или полная обратимость возникающих отклонений после введения антипсихотических препаратов.

Наблюдаемые в модели нарушения проявляются в разных формах, среди которых можно выделить нейрохимические, морфологические, электрофизиологические и поведенческие изменения. Следует учитывать, что отдельные симптомы, эпидемиологические или патофизиологические особенности шизофрении не являются патогномоничными, поэтому требуется проведение их комплексной оценки и интерпретации. Рациональный подход к выбору модели, с учетом ее патофизиологических и нейрохимических особенностей, а также стратегия комбинирования различных факторов предрасположенности и стрессогенного воздействия позволяет повысить адекватность модели и увеличить эффективность исследований фармакологических свойств антипсихотических веществ.

×

Об авторах

Константин Юрьевич Калитин

Волгоградский государственный медицинский университет; Волгоградский медицинский научный центр

Email: kkonst8@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-0079-853X

кандидат медицинских наук, доцент; доцент кафедры фармакологии и биоинформатики; научный сотрудник лаборатории экспериментальной фармакологии

Россия, Волгоград; Волгоград

Александр Алексеевич Спасов

Волгоградский государственный медицинский университет; Волгоградский медицинский научный центр

Email: aaspasov@volgmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-7185-4826

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН; заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики; заведующий лаборатории экспериментальной фармакологии

Россия, Волгоград; Волгоград

Ольга Юрьевна Муха

Волгоградский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: olay.myha14@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0429-905X

студентка

Россия, Волгоград

Глеб Васильевич Придворов

Волгоградский государственный медицинский университет; Волгоградский медицинский научный центр

Email: gleb.pridvorov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8070-693X

аспирант кафедры фармакологии и биоинформатики; младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной фармакологии

Россия, Волгоград; Волгоград

Список литературы

  1. Kiraz S., Demir E. Global scientific outputs of schizophrenia publications from 1975 to 2020: a bibliometric analysis. Psychiatric Quarterly. 2021;92(4):1725–1744.
  2. Stilo S.A., Murray R.M. The epidemology of schi-zophrenia: replacing dogma with knowledge. Dialogues in clinical neuroscience. 2022;12(3):305–315.
  3. Методические рекомендации по изучению нейролептической активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.
  4. Birnbaum R., Weinberger D.R. Genetic insights into the neurodevelopmental origins of schizophrenia. Nature Reviews Neuroscience. 2017;18(12):727–740.
  5. Bliksted V. et al. The effect of positive symptoms on social cognition in first-episode schizophrenia is modified by the presence of negative symptoms. Neuropsychology. 2017;31(2):209.
  6. Marder S.R., Galderisi S. The current conceptualization of negative symptoms in schizophrenia. World Psychiatry. 2017;16(1):14–24.
  7. Piper B.J., Alinea A.A., Wroblewski J.R. et al. A quantitative and narrative evaluation of Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics. Pharmacy. 2019;8(1):1. doi: 10.3390/pharmacy8010001.
  8. McKinney W.T., Bunney W.E. Animal model of depression: I. Review of evidence: Implications for research. Archives of general psychiatry. 1969;21(2):240–248.
  9. Hazani R., Lavidor M., Weller A. Treatments for Social Interaction Impairment in Animal Models of Schizophrenia: A Critical Review and Meta-analysis. Schizophrenia Bulletin. 2022.
  10. Lindenmayer J., Nasrallah H., Pucci M. et al. A syste-matic review of psychostimulant treatment of negative symptoms of schizophrenia: challenges and therapeutic opportunities. Schizophrenia research. 2013;147(2-3):241–252. doi: 10.1016/j.schres.2013.03.019.
  11. Fluyau D., Mitra P., Lorthe K. Antipsychotics for amphetamine psychosis. A systematic review. Frontiers in psychiatry. 2019;10:740.
  12. Feifel D., Shilling P. D. Modeling schizophrenia in animals. Animal models for the study of human disease. Academic Press. Ch. 30. 2013:727–755.
  13. Дорофейкова М. В., Кучер Е.О., Петрова Н.Н., Егоров А.Ю. Экспериментальные модели когнитивных нарушений при шизофрении. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020;106(1):1325–1339. doi: 10.31857/S0869813920110059.
  14. Eggers A. E. Extending David Horrobin’s membrane phospholipid theory of schizophrenia: Overactivity of cytosolic phospholipase A2 in the brain is caused by overdrive of coupled serotonergic 5HT2A/2C receptors in response to stress. Medical Hypotheses. 2012;79(6):740–743.
  15. Eggers A. E. A serotonin hypothesis of schizophrenia. Medical hypotheses. 2013;80(6):791–794.
  16. Katzung B. G. Basic and clinical pharmacology 14th edition. McGraw Hill Professional. 2017:512.
  17. Brunton L. L., Hilal-Dandan R., Knollmann B.C. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e New York. NY: McGraw-Hill. 2018:969–986.
  18. De Gregorio D., Comai Stefano, Posa L., Gobbi G. d-Lysergic acid diethylamide (LSD) as a model of psychosis: mechanism of action and pharmacology. International journal of molecular sciences. 2016;17(11):1953. doi: 10.3390/ijms17111953.
  19. Jalal B. The neuropharmacology of sleep paralysis hallucinations: serotonin 2A activation and a novel therapeutic drug. Psychopharmacology. 2018;235(11):3083–3091.
  20. Aringhieri S., Carli M., Kolachalam S. et al. Molecular targets of atypical antipsychotics: From mechanism of action to clinical differences. Pharmacology & Therapeutics. 2018; 192:20–41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.06.012.
  21. Яковлев Д. С., Спасов А.А., Мальцев Д.В. и др. 5-HT2A-антагонистическая активность С2, N9-дизамещенных имидазо [1, 2-А] бензимидазолов. Сборник трудов научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива, посвященной 80-летию Волгоградского государственного медицинского университета. Волгоград, 2015:54–56.
  22. Спасов А.А., Диваева Л.Н., Мальцев Д.В. и др. Анксиолитический потенциал нового ряда производных диазепинобензимидазола. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2018;3(67):19–23. doi: 10.19163/1994-9480-2021-1(77)-131-136.
  23. Спасов А.А., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В. и др. Нейротоксикологический профиль 5-НТ2А-антагониста производного имидазобензимидазола. Токсиколгический вестник. 2019:1(154):23–28. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2019-1-23-28.
  24. Hanks J.B., González-Maeso J. Animal models of serotonergic psychedelics. ACS chemical neuroscience. 2013;4(1):33–42.
  25. Burchett S.A., Hicks T. The mysterious trace amines: protean neuromodulators of synaptic transmission in mammalian brain. Progress in neurobiology. 2006;79(5-6):223–246.
  26. Белов Д.Р., Фесенко З.С., Лакстыгал А.М. и др. Эффект агониста рецептора TAAR5 следовых аминов как модель шизофрении по данным электрокортикографии крыс. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2018;104(11): 1275–1290. https://doi.org/10.1134/S086981391811002X.
  27. Lam V.M., Mielnik C.A., Baimel C. et al. Behavioral effects of a potential novel TAAR1 antagonist. Frontiers in pharmacology. 2018;9:953.
  28. Муртазина Р.З., Гайнетдинов Р. Р. Трансгенные животные в экспериментальной фармакологии: фокус на рецепторах следовых аминов. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2019;105(11):1373–1380.
  29. Белов Д.Р. и др. Влияние следовых аминов на мозг крыс по параметрам гамма-ритма. Материалы XXIII съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова с международным участием. 2017:744–746.
  30. Lee G., Zhou Y. NMDAR hypofunction animal models of schizophrenia. Frontiers in molecular neuroscience. 2019;12:185.
  31. Braun I. et al. Alterations of hippocampal and prefrontal GABAergic interneurons in an animal model of psychosis induced by NMDA receptor antagonism. Schizophrenia research. 2007;97(1-3):254–263.
  32. Idris N. et al. Sertindole improves sub-chronic PCP-induced reversal learning and episodic memory deficits in rodents: involvement of 5-HT6 and 5-HT2A receptor mechanisms. Psychopharmacology. 2010;208(1):23–36.
  33. Võikar V. et al. Apomorphine-induced behavioural sensitization in rats: individual differences, role of dopamine and NMDA receptors. European Neuropsychopharmacology. 1999;9(6):507–514.
  34. Sanavi M.A. et al. Effects of clozapine and risperidone antipsychotic drugs on the expression of CACNA1C and behavioral changes in rat ‘Ketamine model of schizophrenia. Neuroscience Letters. 2022;770:136354.
  35. Da Silva N. R. et al. Cannabidiol attenuates behavioral changes in a rodent model of schizophrenia through 5-HT1A, but not CB1 and CB2 receptors. Pharmacological Research. 2020;156:104749.
  36. Hradetzky E. et al. The methylazoxymethanol acetate (MAM-E17) rat model: molecular and functional effects in the hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2012;37(2):364–377.
  37. Modinos G. et al. Translating the MAM model of psychosis to humans. Trends in neurosciences. 2015;38(3):129–138.
  38. Howe W.M. et al. MAM (E17) rodent developmental model of neuropsychiatric disease: disruptions in learning and dysregulation of nucleus accumbens dopamine release, but spared executive function. Psychopharmacology. 2015;232(21):4113–4127.
  39. Kállai V. et al. Cognitive performance of the MAM-E17 schizophrenia model rats in different age-periods. Behavioural Brain Research. 2020;379:112345.
  40. Kępińska A. et al. Schizophrenia and influenza at the centenary of the 1918–1919 Spanish influenza pandemic: mechanisms of psychosis risk. Frontiers in psychiatry. 2020;11:72.
  41. Meehan C. et al. Effects of immune activation during early or late gestation on schizophrenia-related behaviour in adult rat offspring. Brain, behavior, and immunity. 2017;63:8–20.
  42. Choudhury Z., Lennox B. Maternal Immune Activation and Schizophrenia – Evidence for an Immune Priming Disorder. Frontiers in Psychiatry. 2021;12:585742.
  43. Waterhouse U. et al. Nicotine ameliorates schizophrenia-like cognitive deficits induced by maternal LPS exposure: a study in rats. Disease models & mechanisms. 2016;9(10):1159–1167.
  44. Graciarena M., Depino A.M., Pitossi F.J. Prenatal inflammation impairs adult neurogenesis and memory related behavior through persistent hippocampal TGFβ1 downregulation. Brain, behavior, and immunity. 2010;24(8):1301–1309.
  45. Ben-Azu B. et al. Morin decreases cortical pyramidal neuron degeneration via inhibition of neuroinflammation in mouse model of schizophrenia. International Immunopharmacology. 2019;70:338–353.
  46. Weiner I. The “two-headed” latent inhibition model of schizophrenia: modeling positive and negative symptoms and their treatment. Psychopharmacology. 2003;169(3):257–297.
  47. Park S., Gooding D.C. Working memory impairment as an endophenotypic marker of a schizophrenia diathesis. Schizophrenia Research: Cognition. 2014;1(3):127–136.
  48. De Koning M.B. et al. Pre-pulse inhibition and striatal dopamine in subjects at an ultra-high risk for psychosis. Journal of Psychopharmacology. 2014;28(6):553–560.
  49. Chocyk A. et al. Early-life stress affects the structural and functional plasticity of the medial prefrontal cortex in adolescent rats. European Journal of Neuroscience. 2013;38(1):2089–2107.
  50. Bator E. et al. Adolescent environmental enrichment prevents the emergence of schizophrenia-like abnormalities in a neurodevelopmental model of schizophrenia. European Neuropsychopharmacology. 2018;28(1):97–108.
  51. Lester S.N., Li K. Toll-like receptors in antiviral innate immunity. Journal of molecular biology. 2014;426(6):1246–1264.
  52. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. International immunology. 2005;17(1):1–14.
  53. Deverman B.E., Patterson P.H. Cytokines and CNS development. Neuron. 2009;64(1):61–78.
  54. Kahn R.S., Sommer I.E., Murray R.M. et al. Schizo-phrenia. Nature Reviews Disease Primers. 2015:15067.
  55. Mattei D. et al. Minocycline rescues decrease in neurogenesis, increase in microglia cytokines and deficits in sensorimotor gating in an animal model of schizophrenia. Brain, behavior, and immunity. 2014;38:175–184.
  56. Haddad F.L., Patel S.V., Schmid S. Maternal immune activation by Poly I: C as a preclinical model for neurodevelopmental disorders: a focus on autism and schizophrenia. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2020;113:546–567.
  57. Ковалев Г.В., Сажин В.А., Кулешова И.П. Фарма-кологическая коррекция нарушенной кетамином пространственной памяти крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990;110(12):618–620.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Калитин К.Ю., Спасов А.А., Муха О.Ю., Придворов Г.В., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 79562 от 27.11.2020 г.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах