CARDIAC LESION IN TYPE II DIABETIC PATIENTS: RISK FACTORS AND MECHANISMS OF DEVELOPMENT

Full Text

Рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) приобрел масштабы глобальной эпидемии неинфекционного характера и отмечается как в экономически развитых, так и развивающихся странах. Каждые 10—15 лет во всех странах мира количество больных увеличивается в 2 раза. В основном, за счет СД 2-го типа (СД2) [64]. СД как 1 -го, так и 2-го типа является независимым фактором риска развития кардиоваскулярной патологии. Изменения сердечно-сосудистой системы, обусловленные СД, наблюдаются у 90—100 % больных [18]. Высокий риск сосудистых осложнений при СД2 дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить его к сердечно-сосудистым заболеваниям [41]. Развитие кардиальной патологии у пациентов с СД опосредовано несколькими факторами. При СД ухудшается состояние как миокарда, так и коронарных артерий вследствие развития специфических для СД микроангиопатии, макроангиопатии, метаболических нарушений и диабетической автономной нейропатии. В настоящее время выделяют следующие формы поражения сердца при СД: диабетическая кар-диомиопатия, основным патогенетическим фактором которой считают метаболические нарушения в сердечной мышце и ишемическая болезнь сердца (ИБС), главной причиной развития которой является атеросклероз коронарных сосудов, а также сочетание этих двух форм. Ишемическая болезнь сердца у больных сахарным диабетом Как показали результаты Фрамингемского исследования, СД является независимым и мощным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а тромботические осложнения атеросклероза являются основной причиной смерти у 80 % больных СД, причем три четверти из них связаны с различными проявлениями ИБС. Ишемическая болезнь сердца является самой частой причиной смерти больных СД, ее частота в структуре смертности больных СД составляет 40 %. Известно, что СД ухудшает клинические исходы у больных со всеми видами острого коронарного синдрома (ОКС). Наличие СД у больного с ИБС существенно увеличивает риск развития ХСН, являясь независимым предиктором развития ХСН и предиктором смерти у больных ХСН [63]. Крупное клиническое исследования UKPDS позволило определить наиболее значимые факторы риска возникновения ИБС и ее осложнений у больных СД2. К ним относятся (в порядке убывания значимости) повышение уровня холестерина липопроте-инов низкой плотности (ХС ЛНП), повышение артериального давления (АД), курение, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), повышение уровня гликозилированного гемоглобина [62]. Согласно данным литературы, основные механизмы, определяющие развитие ИБС при СД, — это хроническая гипергликемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, нарушение реологических свойств крови и гемостаза [6, 14]. Влияние возрастания уровня глюкозы в крови на риск развития ИБС несомненно [53]. При увеличении уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1С) на 1 % риск развития сердечно-сосудистых заболеваний возрастает на 10 % [21]. Бессимптомная гипергликемия как фактор риска смерти от ИБС имеет особенно большое значение для женщин [51]. Наблюдаемая у больных СД гипергликемия, прежде всего, оказывает повреждающее действие на эндотелий. Вследствие этого нарушается сосудистый тонус, повышается образование в стенке сосудов фибронектина и коллагена IV типа, а кроме того, в ней накапливаются липиды, пролиферируют глад-комышечные клетки, чему способствует образование различных факторов роста. В конечном итоге, это приводит к нарушению эластичности и ремоделирова-нию артерий [52]. Поэтому обеспечение оптимального уровня гликемии является краеугольным камнем в лечении больных СД. Большинство современных исследователей утверждают, что эндотелий играет центральную роль во многих патофизиологических процессах, приводящих к развитию как микрососудистых осложнений, так и атеросклеротических изменений крупных сосудов при СД. Уникальное положение эндотелиальных клеток на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их основной мишенью в развитии диабетических ангиопатий [52]. Сдвиги липидного обмена, сохраняющиеся у больных СД2 после коррекции уровня глюкозы в крови настолько характерны, что получили название «диабетической дислипидемии». Для СД2 характерны как количественные, так и качественные изменения липидограммы. Первые заключаются в повышении уровня триглицеридов (ТГ), снижении холестерина ЛПВП. Как правило, частота выявления повышения ХС ЛПНП аналогична популяции без СД. Качественные изменения заключаются в том, что для СД2 характерны мелкие плотные частицы ХС ЛПНП с повышенной атерогенностью, поскольку они значительно легче по сравнению с липопротеинами большего размера подвергаются процессам окисления [28]. Окисленные липопротеины играют важную патогенетическую роль в непосредственном повреждении эн-дотелиальных клеток, превращении циркулирующих моноцитов в пенистые клетки, стимулируют образование вазоконстрикторного фактора — эндотелина-1, угнетают местное образование эндотелием оксида азота, являющегося мощным естественным фактором расслабления сосудов [33, 46]. Гликозилирование, присутствующее постоянно при СД, способствует генерации супероксидных и гидроксильных радикалов, инициирующих окисление ЛПНП, что значительно усиливает их атерогенный потенциал [28]. В исследовании MRFIT [59] у больных СД2 была установлена связь уровня ХС с сердечно-сосудистой смертностью. Кроме того, в исследовании PPS у больных СД2 установлена связь между уровнем триглицеридов (ТГ) и риском развития ИБС [58]. Участие ТГ в патогенезе атеросклероза опосредовано прямыми и косвенными механизмами. Во-первых, у лиц с ИБС отмечается замедленный катаболизм липопротеинов, богатых ТГ, что сопровождается повышенным накоплением в них эфиров холестерина. Увеличение времени циркуляции липопроте-инов с высоким содержанием ТГ повышает их шансы на фагоцитоз макрофагами. Кроме того, существует обратная корреляция между повышением уровня ТГ в плазме крови и уровнем антиатерогенного ХС ЛВП. ТГ присутствуют почти во всех фракциях ли-попротеинов [16, 48]. Гиполипидемическая терапия позволяет достоверно снизить частоту осложнений ИБС при СД. Основными группами средств при этом являются стати-ны и фибраты. Применение симвастатина в исследовании 4S у больных СД2 с высоким уровнем холестерина в крови сопровождалось снижением частоты осложнений ИБС на 55 % по сравнению с 32 % у пациентов без СД, снижение риска развития ОКС составило 55 %, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) — 54 %, смерти от ИБС — 36 % [51]. При сочетании диабета с сердечно-сосудистыми заболеваниями терапию статинами начинают при любом уровне ХСЛНП (даже при нормальном) и снижают до концентрации менее 2,0 ммоль/л [4]. При выраженной гипертриглицеридемии (более 4,5 ммоль/л), сочетающейся с низкой концентрацией ХСЛВП, назначают фибраты с целью снизить уровень ТГ до целевого значения 1,7 ммоль/л. В исследовании FIELD показано [36], что через 4 месяца лечения фенофиб-ратом («Трайкор») было отмечено достоверное снижение уровня общего ХС на 11,4 %, ТГ — на 28 %, ХС ЛПНП — на 12 %. Уровень ХС ЛПВП повысился на 5 %. Этот эффект сохранялся примерно спустя год после начала исследования. Нередко липидные нарушения при СД2 возможно скоррегировать только при применении комбинированной терапии [4]. В этом же исследовании показано, что сочетанное назначение статинов и фибратов сопровождается достоверным снижение общего количества кардиоваскуляр-ных событий на 15 %. Как было отмечено ранее, артериальная гипер-тензия (АГ) также относится к значимым факторам риска возникновения ИБС и ее осложнений у больных СД2. Результаты исследования UKPDS установили, что возрастание систолического АД на 10 мм рт. ст. приводит к повышению частоты развития сердечно—сосудистых заболеваний на 15 % [62]. АГ встречается у больных СД2 по крайней мере в два раза чаще, чем у пациентов без СД [7], что связано с гиперинсулинемией, активирующей ряд механизмов, регулирующих уровень артериального давления. Особое место среди патогенетических факторов формирования поражения сердца при СД2 занимает активация симпатической нервной системы (СНС). Гиперинсулинемия увеличивает поглощение и обмен глюкозы в инсулиночувствительных клетках вентро-медиального гипоталамуса. Это приводит к растор-маживанию симпатических центров ствола головного мозга и повышает центральную активность СНС [6]. К усилению активности центральных ядер СНС ведет и уменьшение тормозящих воздействий, исходящих с барорецепторов крупных сосудов шеи, эластичность которых изменяется под воздействием гиперинсулинемии. Под влиянием активации СНС изменяется обмен норадреналина в периферических окончаниях СНС, приводя к выраженной тканевой гиперсимпатикотонии. Симпатическая стимуляция сердца, сосудов, почек ведет к повышению АД. К нарастанию тонуса СНС ведет и развитие автономной кардиальной нейропатии, сопровождающейся снижением парасимпатических воздействий [6, 10]. Дополнительным фактором, значительно повышающим риск развития сердечно-сосудистой патологии, является сочетание у больных СД артериальной гипертензии и протеинурии. По данным исследования Всемирной организации здравоохранения, среди пациентов с высоким АД и протеинурией смертность в результате кардиоваскулярной патологии в 5 раз выше у мужчин и в 8 раз выше у женщин по сравнению с таковой у больных СД нормальным АД и без протеинурии. Микроальбуминурия является не только проявлением начальных стадий диабетической нефропатии, но и маркером развития макроанги-опатии [17]. Предполагается, что микроальбуминурия тесно связана с риском развития атеросклероза, поскольку она отражает генерализованное поражение эндотелия сосудов [39], в том числе и коронарных. Микроальбуминурия тесно связана с инсулинорези-стентностью как у больных СД, так и без СД [12]. В патогенезе агрессивного развития атеросклероза у больных СД2 присутствуют и другие механизмы. При СД отмечается множество коагулологичес-ких отклонений, включая повышение фактора фон Виллебранда, факторов VII, VIII, X, фибриногена, снижение протеина С и антитромбина III. Кроме того, при СД2 наблюдается угнетение фибринолиза, связанное с повышением ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа (PAIX1). Многие исследования подтвердили связь PAIX1 с метаболическим синдромом, характерным для СД2, в частности, известна тесная корреляция между уровнями PAIX1 и ТГ [1]. Кроме того, у больных СД2 усилена адгезия и агрегация тромбоцитов, среди причин этого рассматривают дисфункцию эндотелия вследствие гипергликемии, гиперинсули-немии и инсулинорезистентности. Одной из причин наиболее тяжелого течения и плохого прогноза кардиальных осложнений у больных СД является наличие автономной кардиальной вегетативной нейропатии (АКН). По данным различных эпидемиологических исследований, ее распространенность варьирует от 1 до 90 % [15, 57]. Столь частая встречаемость этого патологического состояния опосредована тем, что в основе поражения нервной системы лежат метаболические нарушения, патогно-моничные для СД: неадекватный гликемический контроль [31], высокий уровень триглицеридов [60], избыточный вес, курение и артериальная гипертензия [32]. «Метаболический» патогенез АКН обусловлен гетерогенным процессом, включающим формирование оксидативного стресса [25], развитие дислипи-демии, нарушения коагуляционного гемостаза [40], дисфункцию эндотелия [34] и изменения состояния клеточной мембраны в целом [26]. Установлено, что парасимпатическая нервная система вовлекается в процесс раньше, чем симпатическая, что, возможно, обуславливает превалирование симпатического тона и реализуется в патологической вазоконстрик-ции, характерной для больных СД [10]. Вегетативная нейропатия во многом способствует уменьшению коронарного вазодилататорного резерва и повышению риска развития угрожающих жизни видов аритмий и внезапной коронарной смерти [2]. Патогенетические механизмы формирования ИБС у больных СД определяют особенности клинических проявлений этой патологии: течение ИБС на фоне СД зависит в большей степени от длительности, чем от тяжести СД; осложнения ИБС развиваются на фоне СД раньше, чем при его отсутствии, к 50-летнему возрасту у 40—50 % больных СД возникает, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое осложнение; ИБС на фоне СД во многих случаях протекает бессимптомно как безболевая ишемия миокарда, вплоть до безболевых инфарктов миокарда; ИБС на фоне СД нередко осложняется нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма; при ИБС на фоне СД быстрее развивается сердечная недостаточность, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда; при ИБС у больных СД часто диагностируется диффузное поражение коронарных артерий, включая дистальные участки коронарного русла, что затрудняет проведение коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики [5]. Из Рекомендаций по ведению больных сахарным диабетом, предиабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями ESC/EASD (2007) известно, что до 45 % пациентов с ОКС больны СД [38]. Причем при наличии СД2 риск кардиального летального исхода повышается в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин, достигая на протяжении 6 месяцев 27 %. Частота реинфарктов в течение 30 суток у лиц с СД без повышения сегмента ST больше, чем у пациентов без СД (соответственно 9 и 5,3 %) [47]. Сочетание СД2 и ХСН также является часто встречающимся синдромом: от 15 до 26 % больных с недостаточностью кровообращения страдают СД2 [22], около 12 % больных СД2 имеют признаки ХСН [49]. Относительный риск развития сердечной недостаточности при СД2 превышает относительный риск появления ХСН при артериальной гипертензии, ожирении, гиподинамии, курении и клапанных пороках [43]. Почти 40 % больных СД2 умирают в течение 1 года после первой госпитализации по поводу ХСН [65]. Диабетическая кардиомиопатия Термин диабетическая кардиомиопатия (ДК) был сформулирован в 1972 году Rubler, et al. [55] и подразумевает развитие диастолической дисфункции без наличия АГ, коронарной, клапанной или врожденной патологии [54, 50]. ДК является патологией сердечной мышцы, проявляющейся широким спектром биохимических и структурных нарушений, опосредованных, прежде всего, инсулинорезистентностью, гипергликемией, гиперлипидемией и увеличением числа свободных радикалов [29]. У больных с СД2 даже начальные стадии нарушения гликемического профиля могут влиять на метаболизм миокарда и предрасполагать к возникновению диабетической кардиомиопатии (КМП) [56]. Недостаток инсулина и состояние инсулиноре-зистентности влияют на функцию сердца путем снижения транспорта глюкозы и окисления углеводов, повышения использования свободных жирных кислот (СЖК), снижения транспорта кальция в сарколемме и нарушения миофибриллярных регуляторных сократительных протеинов [24]. При СД2 из-за угнетения липогенетического действия инсулина повышается содержание свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови и их поступление в кардиомиоциты. Избыток СЖК на уровне митохондрий кардиомиоцитов приводит к преобладанию процессов в-окисления СЖК, накоплением пирувата и лактата в цитоплазме, что приводит к угнетению окислительного фосфорилирования глюкозы и снижению количества аденозинтрифосфата (АТФ), получаемой в процессе гликолиза [27, 61]. Важное значение имеет также накопление в миокарде промежуточных продуктов в-окисления СЖК — ацетил-коэн-зим А, ацилкарнитина и др. Вызывая угнетение кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и увеличивая образование циклического аденозинмо-нофосфата, они способствуют перегрузке кардиомиоцитов Ca2+. Как следствие происходит снижение сократительной активности сердечной мышцы, возникает риск развития аритмии [20]. Хроническая гипергликемия способствует поражению миокарда perse, с одной стороны, c другой — усиливает отрицательное влияние других факторов риска развития кардиоваскулярной патологии и, прежде всего, оксидативного стресса [30, 44]. Резкое увеличение числа радикалов кислорода в митохондриях вызывает нарушение факторов транскрипции, экспрессии генов, утилизации метаболитов миокарда [42]. Одновременно избыток радикалов, подавляя оксид азота, стимулирует реакции воспаления, инги-бирует полиаденозинрибопротеинполимеразу. Последнее приводит к дисфункции эндотелия [25]. Степень нарушения диастолических свойств миокарда прямо зависит от уровня гликированного гемоглобина, отражающего степень гликирования белков миокарда [45], образования перекисей [11] и отложения коллагена в миокарде с его фиброзом [37]. Морфологически диабетическая миокардиопа-тия характеризуется гипертрофией кардиомиоцитов, миокардиальным фиброзом с повышенным содержанием экстрацеллюлярного матрикса в интерсти-ции стенки желудочков [95]. Изучение эндомиокар-диальных биоптатов больных с кардиомиопатией на фоне СД2 на полутонких и ультратонких срезах показало, что наряду с гипертрофией кардиомиоцитов (КМЦ), интерстициальным склерозом, появлением жировой ткани в интерстиции и нарушениями мик-роциркуляторного русла в миокарде встречаются зоны интерстициального склероза с разобщенными КМЦ со сниженным диаметром и дегенеративными изменениями. В разобщенных КМЦ обнаруживаются признаки «гибернации», дедифференцировки и апоптотической дегенерации, апоптозу также подвергаются нервные проводники [13]. Гипертрофия и ригидность сердечной мышцы приводят к повышению диастолического давления, уменьшению ударного объема, что приводит к нарушению диастоли-ческого расслабления. Диабетическая кардиомиопатия обуславливает ряд важных клинических условий: повышение чувствительности к гипертоническому повреждению, увеличение риска смерти после инфаркта миокарда и после реваскуляризирующих манипуляций [35]. Снижение образования энергии сердцем при СД повышает чувствительность миокарда к ишемии [8, 19]. Сахарный диабет 2-го типа является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистой патологии, которая зачастую определяет прогноз, в том числе для жизни, у больных данной категории. Сердечно-сосудистые осложнения — причина смерти более 60 % больных СД2. Агрессивное течение кардиальной патологии у этой категории больных заставляет с особым вниманием относиться к возможностям их первичной профилактики, к попыткам предотвратить или по крайней мере задержать развитие ИБС и автономной кардиальной нейропа-тии. Таким образом, больные СД2 требуют особого наблюдения кардиологов и эндокринологов, более тщательной терапии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Лечение этих больных должно предусматривать как коррекцию метаболических нарушений, так и воздействие на факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии.

About the authors

M. E. Statsenko

Email: statsen ko@v i stcom.ru

S. V. Turkina

References

Supplementary files