EFFECT OF DIABENOL ON THE FUNCTIONAL AND BEHAVIOURAL PROFILE OF RATS

详细

A wide range of safe action (128 units) of diabenol (N-9 substitute derivative of benzimidazole) is revealed in experiments on rats. The effects of activation of behavioral and neuromuscular reactions prevail in the functional and behavioral profile of diabenol.

全文:

Производное N-9 замещенное бензимидазола диа- бенол внедряется в клиническую практику в качестве гипогликемического средства [1, 5], сочетающего в себе антиагрегантые и гемореологические свойства [6]. Показа- но, что диабенол относится к классу малотоксичных (LD50 при внутрижелудочном введении составляет 2560 мг/кг [3]), при этом у диабенола не установлены диапазоны безопас- ного и токсического действия, а также функционально- поведенческой активностей у животных в пределах дан- ных диапазонов. В этой связи сочли целесообразным изу- чить влияние препарата на функционально-поведенческий статус крыс и определить критерии его безопасности. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение влияния диабенола на функциональноповеденческий статус крыс при однократном введении крысам в возрастающих дозах. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Эксперименты проводились на 120 беспородных белых лабораторных крысах обоего пола, массой 250— 280 г. В период проведения исследований животные содержались в виварии НИИ фармакологии ВолгГМУ на стандартном пищевом рационе при естественном освещении, с учетом правил, принятых Международной конвенцией по защите позвоночных животных, используемых в экспериментах для научных целей (Страсбург, 1986 г.). Для проведения исследования диабенол вводили крысам металлическим зондом однократно внутри-желудочно в дозах, постепенно убывающих от LD50 до минимальной, проявляющей фармакологические эффекты. Были использованы следующие дозы диабенола: 2560, 1280, 640, 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5 и 2,5 мг/кг, под действием которых у животных (по 8-балльной шкале Ирвина) [4, 7] оценивали спектр изменений поведенческих (настороженность, пассивность агрессия, беспокойство, спонтанная двигательная активность), нервно-мышечных реакций (судороги, парезы, тремор, реакции на раздражители) и вегето-тропных эффектов (размер зрачка, птоз верхнего века, уринации, дефекации, саливации, цвет кожи, частота дыхания, температура тела). В последующем результаты исследований подвергали интегральной обработке, с использованием методического подхода [2], которые отразились на круговой диаграмме в виде «дозо-вой траектории». С учетом конфигурации и прохождения «дозовой траектории» по секторам у диабенола рассчитывали диапазоны безопасной и токсической активностей, прогнозировали механизмы функциональноповеденческого профиля. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При изучении функционально-поведенческого профиля минимально эффективной дозой, проявляющей активность, оказалась доза, равная 2,5 мг/кг, при которой у животных под действием диабенола незначительно в среднем (0,5—1 балла) возрастали общая активность и реакции на прикосновение. Из результатов исследования, представленных в табл., видно, что при введении диабенола в интервале доз от 2,5 до 20 мг/кг у животных незначительно возрастали спонтанная двигательная активность и груминг. Повышались реакции на болевые и тактильные раздражители, а также ректальная температура и частота дыхания. Незначительное повышение подвижности и реакций на раздражители (стук, прикосновение, боль), сочетающееся с понижением настороженности отмечались также у животных, которым диабенол вво Влияние диабенола на функционально-поведенческий статус крыс Тестируемые Норма Исследуемые дозы (мг/кг) параметры (баллы) 2,5 5,0 1 10,20 40, 80, 160, 320, 640,0 1280,0 2560,0 Поведенческие реакции Настороженность 4 4 4 4 4 3,5 3 3 2 0 0 Пассивность 4 3 3 3,5 4 4 4,5 5 5 6 7 Стереотипия 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Беспокойство 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Агрессия 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Грумминг 4 4 4 5 4 4 3,5 3,5 3,5 2 2 Спонтанная двигательная активность 4 4 4,5 4,3 4,5 4,5 4 3,5 3 1 1 Нервно -мышечные реакции Реакция на прикосновение 4 4,5 4,5 5 5 5 5 4 4 2 2 Реакция на стук 4 4 4 4 4 4 4,5 4,5 4 3 3 Реакция на боль 4 4 5 5 5 5 4,5 4,5 3 2 2 Тремор 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 Судороги 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 Расстройство походки 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 Тонус конечностей 4 4 4 4 4 4 4 3,5 3 2 1,5 Симптом Штраубе 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Вегетативные эффекты Положение мигательной перепонки 4 4 4 4 4 4 4 3,5 3 2 2 Размер зрачка 4 4 4 4 4 4 4 4 3 2 2 Вокализация 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Саливация 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 42 Выпуск 2 (42). 2012 [ЩсшППЩ! дили в дозах от 40 до 160 мг/кг. При этом со стороны вегетотропных эффектов у животных фиксировалось понижение ректальной температуры, в среднем на 1,0—1,5 оС, но окраска видимых кожных покровов и частота дыхания не изменялись. В дальнейшем при введении диабенола крысам в дозах от 320 до 2560 мг/кг наблюдались эффекты постепенного дозозависимого угнетения поведенческих и нервно-мышечных реакций (нарастала пассивность, снижались грумминг, спонтанная двигательная активность, настороженность, тонус конечностей, до полной обездвиженности и принятия животными бокового положения), появлялся тремор, переходящий в клонико-тонические судороги. Со стороны вегетативных эффектов отмечались угнетение дыхания, снижение ректальной температуры, повышение частоты уринаций и дефекаций. Представленные результаты, вероятно, могут свидетельствовать о дозозависимом влиянии препарата на центральные структуры, регулирующих поведенческие и нервно-мышечные реакции. Обнаружено, что «дозовая траектория» (рис.) диабенола проходит поочередно по секторам поведенческих, нервно-мышечных реакций и вегетотропных эффектов. Рис. Интегральная оценка острого влияния гипогликеми-ческого вещества на функционально поведенческий статус крыс: римские цифры на «дозовой траектории» от I до IX соответствуют дозам вещества — 2,5; 5,0; 20,0; 40,0; 80,0; 160,0; 320,0; 640,0 и 1280,0 мг/кг; цифры на круговой диаграмме: 1 — вокализации, 2 — настороженность, 3 — пассивность, 4 — стереотипия, 5 — беспокойство, 6 — агрессия, 7 — груминг, 8 — спонтанная двигательная активность, 9 — реакция на прикосновение, 10 — реакции на боль, 11 - реакции на стук, 12 — тремор, 13 — подергивание, 14 — судороги, 15 — расстройство походки, 16 — тонус конечностей, 17 — положение мигательной перепонки, 18 — размер зрачка, 19 — саливации, 20 — уринации, 21 — дефекации, 22 — температура, 23 — цвет кожи, 24 — частота дыханий В диапазоне точек I—IV (соответствующих дозам от 2,5; до 40 мг/кг) интегральная дозовая траектория проходит по границе секторов поведенческих и нервномышечных реакций, из чего можно предположить, что у диабенола вероятно превалируют эффекты влияния на спонтанную двигательную активность, груминг, болевые и тактильные реакции. В диапазоне точек V—VII (соответствующих дозам 80—320 мг/кг) интегральная дозовая траектория находится только в секторе нервномышечных реакций. Причем эффекты диабенола в данном диапазоне доз были приблизительно одинаковы. Резкое смещение дозовой траектории из сектора нервно-мышечных в сектор вегетотропных реакций наблюдалось в точках VIII—Х (соответствующих дозам вещества 640—1280 мг/кг), что, вероятно, свидетельствует о нарастающих токсикодинамических эффектах на функционально-поведенческий статус животных (проявляющихся в понижении тонуса и треморе конечностей, угнетении подвижности, урежении дыхания, боковом положении и клонико-тоническими судорогами). С учетом представленных результатов рассчитали терапевтический индекс у диабенола, который оказался равным 512 у. е. В дальнейшем, в интервале терапевтического индекса соединения, по его интегральной дозо-вой траектории на графике рассчитали диапазоны его безопасного и токсического действия, при этом учли, что минимально эффективной на траектории является доза 2,5 мг/кг, а максимальной (токсической) — 2560 мг/кг. Выявили, что в пределах терапевтического индекса диапазон безопасной активности соединения составляет 128 у. е. (соответствует диапазону точек на графике от I до VII), а диапазон токсической активности — начинается от 256 у. е. (находится на графике в интервале точек от VIII до Х). Таким образом, можно заключить, что по данным острой токсичности и по широте терапевтического индекса соединение диабенол можно отнести к разряду малотоксичных [3]. Однако в пределах терапевтического индекса у диабенола выделяются диапазоны безопасного действия, соответствующие дозам от 2,5 до 320 мг/кг. При этом превалирующим в эффектах действия диабенола на функционально-поведенческий профиль являются эффекты активирующего влияния, которые в токсических дозах инвертируются на трофо-тропные эффекты и способствуют гибели животных.