ANOMALY AMONG PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF QUINAZOLIN-4(3H)-ONE DERIVATIVES WITH ACETANILIDE FRAGMENTS AS SUBSTITUENTS

全文:

Производные ароматических соединений, име ющие заместители в обоих орто-положениях по отношению к функциональной группе, часто значительно отличаются по своим физико-химическим и биологическим свойствам от структурных аналогов, имеющих иной характер ароматического замещения. Подобная специфичность орто-дизамещенных производных объясняется сильным экранированием функциональной группы, что оказывает существенное влияние на ее реакционную способность и конформационную подвижность рассматриваемого фрагмента молекулы. В фармакологическом плане орто-дизамещенные производные ароматических соединений, прежде всего фенолов (пропофол, дибунол, мексидол) и аминов (ли-докаин, тримекаин, пиромекаин) значительно превосходят свои изомеры, как по выраженности, так и по длительности действия [1]. Ранее нами был осуществлен синтез разнообразных производных хиназолин-4(3Н)-она, которые имели заместители при атоме азота N3, включающие фрагменты фенолов и ароматических аминов [2, 3]. Интерес к соединениям данного типа обусловлен тем, что многие производные хиназоли-нового ряда оказывают выраженное анальгетическое, противосудорожное и противовоспалительное действие [4]. Психофармакологический скрининг полученных нами веществ выявил аномальные свойства одного из них, также относящегося к орто-димещенным производным. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Осуществить синтез новых производных хиназо-лин-4(3Н)-она с заместителями ацетанилидного типа и исследовать их психофармакологические свойства in vivo. На основании выявленных закономерностей структура —активность определить наиболее перспективные соединения для дальнейшей химической модификации с целью поиска новых потенциальных лекарственных веществ для лечения нервно-психических заболеваний. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Синтез новых соединений был осуществлен по описанной нами ранее схеме, включающей N-алкили-рование хиназолин-4(3Н)-она и его 6-замещенных производных разнообразными ариламидами а-галогенкар-боновых кислот [3]. Химическое строение полученных веществ доказано методами ЯМР 1Н- и 13С-спектроско-пии, чистота и индивидуальность—хроматографическими методами. Соединение VMA-10-07. Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл безводного диметилформамида перемешивают при температуре 100—105 °С в течение 30 мин, добавляют 2,7 г (13,7 ммоль) 2,6-диметилхло-рацетанилида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Фильтрат выдерживают при температуре 0—5 °С в течение суток. Образовавшийся осадок 66 Выпуск 2 (42). 2012 Ш&шрйа [©©сіїгггМЩ отфильтровывают, промывают холодным диметилфор мамидом, 95 % этиловым спиртом и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из 10 мл диметилформамида и получают 1,7 г соединения VMA-10-07, выход 40 %, Т. пл. 289—291 °С. Спектр ПМР, 5, м. д.: 2,13 с (6Н, СН3); 4,84 с (2Н, СН2); 7,01 с (3Н, фенил); 7,51 т (1 H, 7,5 Гц, Н6); 7, 65 д (1 H, 7,5Гц, Н8); 7,79 т (1 H, 7,5 Гц, Н5); 8,34 с (1Н, Н2); 9,69 с (1Н, NH). Фармакологические исследования были выполнены на крысах-самцах линии Wistar, массой 200— 250 г, содержащихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и пище, при естественном световом режиме. Для изучения психотропной активности были использованы стандартные психофармакологические тесты: «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт», тест «условной реакции пассивного избегания», «тест экстраполяционного избавления». Исследуемые соединения, разведенные в 2%-м крахмальном геле, вводились однократно перорально, в дозе 10 мг/кг за 60 мин до выполнения поведенческих тестов. Контрольной группе животных вводился 2%-й крахмальный гель в эквивалентном объеме. Полученные результаты статистически обрабатывали с использованием рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса, критерия Данна для множественных сравнений, критерия %2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате целенаправленного синтеза нами были получены новые производные ханазолин-4(3Н)-она, отвечающие общей формуле (рис. 1). Исследование психотропной активности 15 соединений данного ряда выявило наличие у них в той или иной степени выраженных анксиолитических, антидеп-рессантных и ноотропных свойств. Исключение составило соединение с лабораторным шифром VMA-10-07 -3-[\1-(2,6-диметилфенил)карбоксамидометил]хиназолин- 30 Время нахождения Время нахождения в открытом рукаве в центральной зоне □ Контроль □VMA-10-0/ Рис. 3. Влияние соединения VMA-10-07 на поведение 4(3Н)-он (рис. 2), в спектре психофармакологических свойств которого, наоборот, преобладали тревожно-фо-бические и продепрессивные эффекты. O R2 R1 = H, Br, NO2; R2 = H, CH3; R3 = H, o-CH3, n-CH3, n-OCH3, м-Br, o-NO2, n-N(CH3)2, 2,3-фенилен Рис. 1. Общая структурная формула синтезированных соединений Рис. 2. Структурная формула соединения VMA-10-07 В тесте «открытое поле» локомоторное и ориентировочно-исследовательское поведение животных, получавших соединение VMA-10-07, существенно не отличалось от поведения животных контрольной группы. У животных, получавших данное вещество, было незначительно меньше выходов в центральную зону, но в 2,5 раза больше актов кратковременного, так называемого «тревожного» груминга. Животные, которым вводилось исследуемое соединение в тесте «приподнятого крестообразного лабиринта», в 2—3 раза меньше по времени находились в открытых рукавах и в центральной зоне, значительно меньше совершали переходы между рукавами, стойки в закрытых рукавах и совсем не совершали свешиваний с открытых рукавов (рис. 3). Такое поведение животных в «открытом поле» и «приподнятом крестообразном лабиринте» можно расценивать как тревожно-фобическое. ü -- к- 1=^ і '■ Закрытые Количество Количество - стойки свешиванийс переходов открытых между рукавов рукавами животных в «приподнятом крестообразном лабиринте» Выпуск 2 (42). 2012 67 ЩШПрВЗ [ЩОЙШТЩІ При изучении влияния на когнитивную функцию животных в тесте «условной реакции пассивного избегания» отмечено снижение формирования и сохранения памятного следа у животных, которым вводилось соединение VMA-10-07, по сравнению с контрольной группой. Это проявлялось в меньшем латентном периоде захода в темный отсек при воспроизведении теста через 24 ч, 7 и 14 дней и большим количеством заходов в темную камеру. Аналогичные данные получены и в «тесте экстраполяционного избавления», в котором отмечено увеличение практически в 3 раза латентного периода подны-ривания (экстраполяционного избавления от аверсивной среды) как при выработке навыка, так и при воспроизведении рефлекса активного избегания через 24 ч после обучения. В этом тесте отмечались также и проявления депрессии—увеличение времени иммобилизации как признака поведения отчаяния (рис. 4). На основании полученных результатов: увеличения тревожного груминга, выявленного в тесте «открытое поле», уменьшения времени нахождения в центре и в открытых рукавах, количества переходов между рукавами и отсутствием свешиваний с открытых рукавов (в классической модели тревоги «приподнятого крестообразного лабиринта»), а также увеличения времени иммобилизации в «тесте экстраполяционного избавления», можно считать, что соединение VMA-10-07 оказывает тревожно-фобическое действие с депрессивными компонентами. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Представляет значительный интерес изучение нейрохимического механизма психотропных эффектов соединения VMA-10-07, что, возможно, позволит использовать его для моделирования фобических и тревожно-депрессивных состояний у экспериментальных животных. ш о. ш 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Латентный период подныривания Время иммобилизации Обучение Воспроизведение через 24 часа * 7 8 6 * 5 S 4 <U о а 3 CQ 2 1 0 I Обучение □ Контроль □ VMA-10-07 Воспроизведение через 24 часа Рис. 4. Влияние соединения VMA-10-07 на поведение животных в «тесте экстраполяционного избавления»

作者简介

I. Tyurenkov

A. Ozerov

Email: prof_ozerov@yahoo.com

E. Solodunova

Yu. Archakova

E. Glukhova

E. Shmatova

参考

补充文件