COMPARATIVE EFFICACY OF DIFFERENT OPTIONS OF STEP DOWN THERAPY IN CHILDREN AGED 3-6 WITH ASTHMA RECEIVING INHALATION CORTICOSTEROIDS THERAPY

全文:

ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оптимизация лечения бронхиальной астмы (БА) у детей дошкольного возраста при терапии step down с позиции контроля над симптомами заболевания и оценки показателей легочной функции с помощью методики определения сопротивления дыхательных путей (RINT). МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование было включено 60 детей 3-6 лет: 34 мальчика (57 %) и 26 девочек (43 %), средний возраст (4,5 ± 0,71) года. На момент включения в исследование у всех пациентов был выставлен диагноз БА атопической формы персистирующего течения легкой 77 % (n = 46), среднетяжелой 23 % (n = 14) степени тяжести, контролируемое течение. Все пациенты получали терапию флутиказона пропионатом (ФП) 200 мкг/сут не менее 3 месяцев. При включении ребенка в исследование были учтены критерии включения, невключения и исключения. В зависимости от результатов рандомизации все пациенты были разделены на 3 группы и в качестве базисной терапии step down получали: 1 группа - ФП (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 50 мкг 2 раза в день через спейсер (беби-халер или чембер); 2 группа -монтелукаст натрия (Сингуляр®, IWerck Sharp, Нидерланды) по 1 таблетке в возрастной дозировке (4 или 5 мг) 1 раз в день и 3 группа - кромогликат натрия (Кромогексал®, Sandoz, Германия) в дозе 20 мг 4 р/д через небулайзер. Дополнительно при необходимости пациенты могли принимать бронхолитический препарат сальбутамол (Вентолин®, GSK, Польша). Длительность терапии - 24 недели. Клинические симптомы астмы (дневные и ночные симптомы, количество бессимптомных дней, потребность в бронхолитиках) оценивались в динамике. Определялись исходные значения до начала исследования, через 4, 12 и 24 недели после начала лечения. Оценка дневных симптомов производилась в баллах по каждому симптому и суммарно: 0 - отсутствие симптомов в течение дня; 1 - единичный кратковременный эпизод в течение дня; 2 - два и более кратковременных эпизодов в течение дня; 3 - симптомы отмечаются большую часть дня, но не изменяют нормальную повседневную активность; 4 - симптомы отмечаются большую часть дня и влияют на повседневную активность; 5 - симптомы настолько тяжелы, что не позволяют посещать школу/детский сад или заниматься повседневной деятельностью. Выраженность ночных симптомов также оценивалась в баллах: 0 -отсутствие симптомов в течение ночи или при утреннем пробуждении; 1 - отсутствие симптомов в течение ночи, но симптомы появляются при пробуждении утром в обычное время; 2 - отмечаются ночные симптомы, которые не приводят к пробуждению (пробужде Выпуск 1 (45). 2013 17 ние в обычное время); 3 - отмечаются ночные симптомы, приводящие к пробуждению (включая раннее вставание); 4 - отмечаются ночные симптомы, приводящие к бодрствованию большую часть ночи; 5 - симптомы настолько тяжелы, что не позволяют заснуть вообще. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) оценивались показатели сопротивления дыхательных путей (RINTexp и ARINTexp). Методика оценки и интерпретации результатов, все использованное оборудование, условия проведения процедуры соответствовали стандартам и протоколам измерения сопротивления дыхательных путей (ATS/ ERS, 2007) методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей. Использовался спироанализатор «SuperSpiro» («Micro Medical», Великобритания) с модулем RINT. В качестве нормативных значений использовали показатели RINT, полученные в ходе исследования Малюжинской Н. В., так как полученные данные сопоставимы с другими нормативными значениями индексов RINT у детей в различных популяциях [2]. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета статистических программ «Microsoft Office Excel 2010» и «Statistica 6.0» (StatSoft, USA). Характер распределения значений количественных признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении признака анализ проводился методами параметрической статистики: вычислялись среднее арифметическое значение (М), стандартная ошибка среднего значения (m) результаты представлялись в виде (M ± m). Для анализа использовался параметрический f-критерий Стьюдента для двух зависимых выборок. При ненормальном распределении признака анализ проводился методами непараметрической статистики: рассчитывали медиану (Me) и перцентили (Q1;Q3). Для анализа двух зависимых групп использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Манна-Уитни. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Терапия ФП 100 мкг/сут. в течение 6 месяцев обеспечила оптимальный контроль над дневными и ночными симптомами заболевания. Средний балл дневных симптомов и потребность в бронхолитиках были сопоставимы со значениями на момент включения в исследование (p > 0,05). В группах, получающих монтелукаст и кромогликат натрия, через 1 месяц лечения статистически значимых изменений не было (p > 0,05). Через 12 недель при терапии монтелукастом выраженность дневных симптомов увеличилась на 570 % (p < 0,05). При этом у 10 % (n = 2) детей к моменту обследования наблюдалось обострение БА на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ). У 25 % (n = 5) наблюдалось частично контролируемое течение БА, и средний балл дневных симптомов вырос на 780 % (p < 0,05). В исследовании продолжили участие 18 человек. Из них обострение заболевания наблюдалось еще у 22 % (n = 4). В целом, через 24 недели терапии монтелукастом у 30 % (n = 6) наблюдалось обострение БА, у 20 % (n = 4) был потерян контроль над заболеванием. Только у 50 % (n = 10) пациентов сохранялся хороший контроль над симптомами астмы. Полученные результаты расходятся с данными некоторых исследований, в которых длительное лечение БА низкими дозами флутиказона и монтелукаста сопоставимы по эффективности и безопасности [7, 8]. Однако эти исследования проводились среди детей старше 6 лет. В настоящее время в исследованиях подтверждена эффективность монтелукаста по сравнению с группой плацебо у детей 9-18 лет [9]. Неспособность монтелукаста контролировать симптомы заболевания у всех пациентов возможно объясняется гетерогенностью заболевания [3, 6]. Через 12 недель терапии кромогликатом натрия средний балл дневных симптомов вырос на 580 % (р < 0,001), причем у 10 % (n = 2) наблюдалось обострение заболевания, только у 35 % (n = 7) полностью сохранялся контроль над симптомами БА. А через 24 недели терапии кромогликатом натрия в группе не было пациентов без симптомов астмы: обострение наблюдалось еще у 40 % (n = 8) человек, потеря контроля у 25 % (n = 5). Только 25 % (n = 5) детей удерживали контроль над симптомами БА. Через 12 недель в группе, получающей монтелукаст, ночные симптомы наблюдались у 20 % (n = 4). Средний балл выраженности ночных симптомов вырос на 350 % относительно исходных значений (p < 0,001). К 24-й неделе исследование продолжили 18 детей. Из них у 22 % (n = 4) наблюдалось обострение БА на фоне ОРИ, у 11 % (n = 2) из 18 оставшихся в исследовании детей отмечены 1 -2 ночи с симптомами с выраженностью 1-2 балла, которые купировались 100-200 мкг сальбутамола. У 50 % (n = 10) не было ночных симптомов. К концу исследования средний балл ночных симптомов в группе вырос на 780 % (p < 0,001). В 3-й группе, получающей кромогликат натрия, к 12-й неделе исследования у 10 % (n = 2) было обострение БА на фоне ОРВИ, у 35 % (n = 7) наблюдались ночные симптомы выраженностью 1-2 балла не чаще 2 раз в месяц. Средний балл ночных симптомов в группе вырос на 750 % (p < 0,001). К концу исследования в группе у 40 % (n = 8) относительно исходных данных наблюдалось обострение заболевания, у 25 % (n = 5) потеря контроля над симптомами БА. Только у 25 % (n = 5) пациентов не отмечалось ночных симптомов. К концу исследования средний балл ночных симптомов вырос более чем в 2 раза по сравнению с 12-й неделей, а именно на 1560 % (p < 0,001) относительно исходных показателей. Через 12 недель терапии во 2-й группе наблюдалось уменьшение числа бессимптомных дней на 7 % 18 Выпуск 1 (45). 2013 ©згиирСз [ЩсапГг'ГОМЩ (p < 0,01) и составило 25,7 дней. К концу исследования в группе из оставшихся 18 человек число бессимптомных дней уменьшилось на 10 % (p < 0,01) по сравнению с началом исследования, и составило 24,8 дня. Через 12 недель терапии в 3-й группе число бессимптомных дней уменьшилось на 14,5 % (p < 0,001) и составило 23,5 дня. К концу исследования число бессимптомных дней в 3-й группе уменьшилось на 20 % от исходных показателей и составило 22 дня (p < 0,001). Стабильный контроль над симптомами астмы на фоне курсовой терапии ФП 100 мкг/сут. подтверждался низкой потребностью в использовании бронхолити-ческих препаратов. На фоне терапии монтелукастом, среднее количество доз сальбутамола к 12-й неделе наблюдения выросло на 433 % (p < 0,05). Такое увеличение обусловлено частым использованием бронхоли-тика у детей с обострением и у детей, которые плохо удерживали контроль уже к 3-му месяцу терапии. К 24-й неделе среднее количество доз на человека в сутки выросло на 770 % (p < 0,01). При назначении кро-могликата натрия детям с астмой к 12-й неделе лечения потребность в бронхолитиках выросла на 826,4 % (p < 0,001). Только 20 % (n = 4) детей не нуждались в дополнительной бронхолитической терапии. К 24-й неделе исследования потребность в сальбутамоле была очень высокой по сравнению с началом исследования и составила 1136 % (p < 0,001). По результатам нашего исследования, клиническая эффективность режимов терапии step down у детей дошкольного возраста имеет следующий рейтинг эффективности: ФП 50 мкг 2 раза в сутки > монтелукаст в возрастой дозировке > кромогликат натрия по 20 мг 4 раза в день. ФП 100 мкг/сут способен длительно и эффективно контролировать симптомы БА у детей данной возрастной группы, а терапия нестероидными противоаллергическими препаратами (монтелукаст и кромогликат натрия) уступает ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) по всем клиническим параметрам. При этом кромогликат натрия оказался менее эффективным, чем монтелукаст. К 12-й неделе терапии статистически значимая разница по клиническим признакам наблюдалась не только между группами, получающими ИГКС и кромоны, но и между группами, получающими монтелукаст и кромогликат натрия: по общему баллу дневных симптомов (p < 0,05) и потребности в бронхолитиках (p < 0,05). А через 6 месяцев терапия кромогликатом натрия значительно уступала терапии монтелукастом по всем клиническим параметрам (общий балл дневных (p < 0,05) и ночных симптомов (p < 0,05), потребность в бронхолитиках (p < 0,05), количество дней без астмы (p < 0,05). Полученные результаты подтвердились исследованием ФВД у детей дошкольного возраста. По данным проведенного нами клинического исследования, дети с контролируемым течением астмы, достигнутым на низких дозах ИГКС, исходно имели индекс сопротивления дыхательных путей (RINTexp) в пределах воз растной нормы. Через 24 недели лечения ФП индексы RINTexp и ARINTexp были сопоставимы с исходными значениями (p > 0,05). Статистически значимая разница между группами наблюдалась к 12-й неделе лечения. В группе, получающей монтелукаст, показатель RINTexp вырос на 21,3 % (p < 0,01), а ARINTexp - на 19 % (p < 0,01). За 6 месяцев индекс RINTexp вырос на 24 % (p < 0,01), а ARINTexp - на 21,1 % (p < 0,001), что значимо отличалось от показателей 1-й группы (p < 0,05). При терапии кромогликатом натрия к 12-й неделе показатель RINTexp вырос на 25,5 % (p < 0,001), а ARINTexp - на 31,2 % (p < 0,001). К концу исследования RINTexp вырос на 53,6 % (p < 0,001), а ARINTexp-на 65,1 % (p < 0,001). Полученные данные значимо отличались от показателей 1-й группы (p < 0,01), но и от показателей 2-й группы (p < 0,05). Следует отметить и статистически значимые изменения с 12-й по 24-ю недели: на 28,8 % увеличился RINTexp (p < 0,001) и на 33,9 % вырос индекс ARINTexp (p < 0,001) По данным проведенного нами исследования, низкие дозы ИГКС (ФП), рекомендованные международными согласительными документами в качестве препаратов выбора для базисной терапии БА, показали высокую эффективность в отношении подавления аллергического воспаления и способности удерживать контроль над симптомами БА в течение всего периода лечения у 100 % детей дошкольного возраста. Анти-лейкотриеновые препараты (монтелукаст) и кромоны (кромогликат натрия), назначенные по принципу терапии step down, значительно уступают по эффективности ФП. Они гораздо хуже контролируют симптомы заболевания, обеспечивают высокую проходимость дыхательных путей лишь у части пациентов. Однако монтелукаст обладает лучшей терапевтической активностью по сравнению с кромогликатом натрия: характеризуется более длительным контролем симптомов астмы у большего числа детей, поддержанием проходимости дыхательных путей [3]. Полученные нами данные свидетельствуют о крайне низкой эффетивности кромогликата натрия, что соответствует рекомендациям GINA, где сказано, что по многим параметрам эффект кромонов не отличим от плацебо [1]. Однако по результатам метанализа 67 исследований было показано, что длительная терапия кромогликатом натрия хотя и не приводит к восстановлению нормальных показателей ФВД, но не допускает их дальнейшего ухудшения [5]. В вышеописанном обзоре все исследования проводились среди детей старшей возрастной группы и взрослых. Данные по эффективности кромонов у детей раннего и дошкольного возраста весьма ограничены. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, результаты исследования показали, что нестероидные противоаллергические препараты (монтелукаст и кромогликат натрия) значительно Выпуск 1 (45). 2013 19 уступают ФП по способности длительно поддерживать контроль над симптомами БА и обеспечивать оптимальную проходимость дыхательных путей у детей 3-6 лет, достигших контроля БА на низких дозах ИГКС. Однако монтелукаст превосходит кромогликат натрия по вышеописанным параметрам и способен контролировать заболевание у половины пациентов: не допускать дальнейшего прогрессирования аллергического воспаления в стенке бронхиального дерева [3].

作者简介

V. Petrov

N. Malyuzhinskaya

E. Blinkova

Email: blinckova.elena@yandex.ru

O. Polyakova

D. Valmer

I. Shemyakina

I. Petrova

参考

补充文件