ROLE OF THE DYNAMICS OF SOME BIOMARKERS OF ALLERGIC INFLAMMATION IN THE PROGNOSIS OF THE EFFECTIVENESS OF ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY

全文:

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) представляет единственный метод лечения IgE-опосредованных заболеваний, способный изменить естественное развитие атопического процесса [1, 3]. Возможности метода базируются на индукции множественных изменений в функционировании иммунной системы, ряд из которых остается не до конца выясненным [3]. Недостатком большинства исследований в данном направлении является то, что, несмотря на продолжительность полного курса лечения, авторы описывают только конечные изменения каких-либо параметров, а также отсутствует их дифференцированная оценка в зависимости от достигнутого эффекта. Вместе с тем информация о ранних изменениях иммунологической реактивности в ходе АСИТ (по крайней мере, на стадии увеличения дозы аллергена) помимо вклада в понимание механизмов ее эффективности может способствовать прогнозированию результатов терапии, выбору наиболее оптимального ее варианта или, наоборот, быть предиктором нецелесообразности метода лечения для конкретного больного. Особое значение при этом имеет информация о показателях, доступных для использования в практическом здравоохранении. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить особенности некоторых показателей аллергического воспаления у детей с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР) на ранних стадиях проведения аллергенспецифической иммунотерапии. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена в дизайне когортного проспективного исследования, в ходе которого (на протяже нии всего курса АСИТ) под наблюдением находились 30 детей в возрасте 7-13 лет, страдающих среднетяжелым ПАР Критерии включения: наличие подтвержденного диагноза ПАР [4] с длительностью обострений не менее 50 дней/год; возраст 7-13 лет [(9,5 ± 1,81) лет]; клиническая (в том числе фармакологическая) ремиссия заболевания на момент включения в исследование; подтвержденная сенсибилизация к пыльцевым и/ или бытовым аллергенам; наличие информированного согласия родителей. Критерии исключения: наличие противопоказаний для АСИТ ; АСИТ проводилась ранее; иммуномодулирующая терапия в течение последних 6 месяцев; наличие неаллергической патологии ЛОР-органов. Пациенты, включенные в исследование, получали классический вариант АСИТ по традиционной схеме [2]. Эффективность терапии оценивалась после окончания полного курса АСИТ как отличная при полном исчезновении симптомов или незначительных назальных явлениях и носовом дискомфорте при контакте с аллергеном; как хороший результат лечения расценивали сохранение эпизодических симптомов АР; как удовлетворительный эффект-сохранение симптомов ПАР, но менее выраженных, чем до лечения; как неудовлетворительный - исход лечения, при котором состояние больного не изменилось или ухудшилось. В течение 90 дней со дня начала исследования (0, 7, 30, 90 дни) осуществлялся мониторинг уровня общего IgE и эотаксина в сыворотке крови, а также количества эозинофилов в периферической крови. Динамику показателей оценивали дифферен- Выпуск 4 (52). 2014 65 ЩЩгорСз [ЩсмеТКЩ цированно в группах с хорошим/отличным и удовлетворительным/неудовлетворительным эффектом полного курса АСИТ. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ «STATISTICA 6.0». Количественная характеристика признака при нормальном распределении осуществлялась с помощью средней арифметической величины (М) и среднеквадратического отклонения (s); при распределении, отличном от нормального, использовали медианное значение показателя с интерквартильным размахом (Ме [Q2-Q3]); для оценки достоверности различий между группами использовали критерии Уитни-Манна (для несвязанных групп) и Вилкоксона (для связанных групп), а при нормальном распределении показателей - критерий Стьюдента. В целях характеристики факторов риска оценивались относительный риск с 95%-м доверительным интервалом (RR [95%CI]), чувствительность (Se), специфичность (Sp), позитивная и негативная предиктивная значимость (соответственно, PPV и NPV). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В основе эффективности АСИТ лежат множественные динамичные изменения иммунологической реактивности (уровень А), среди которых невозможно выделить ведущий механизм, позволяющий использовать какой-либо один параметр для прогнозирования и мониторинга эффективности лечения [3]. На сегодняшний день биологические маркеры эффективности АСИТ отсутствуют [3]. Вместе с тем в условиях клинической практики необходимы предикторы недостаточной эффективности лечения, которые позволят на ранних этапах скорректировать проводимое лечение. Подавляющее большинство исследователей описывают только конечные изменения каких-либо параметров иммунного статуса, индуцированные длительным введением дозы аллергена, существенно превышающей таковую при естественной экспозиции. Тем не менее следует учитывать, что характер иммунологической реактивности больного на фоне АСИТ зави сит, в том числе, от введенной дозы аллергена и меняется в процессе лечения [6]. Следует иметь в виду также возможность различной чувствительности больных к низким дозам аллергена и другие факторы, которые могут определять характер иммунологической реактивности в ранние сроки АСИТ, и впоследствии влиять на ее эффективность. В настоящем исследовании нами изучена динамика сывороточного уровня некоторых биомаркеров аллергического воспаления, на этапе до достижения максимальной дозы аллергена (0, 7, 30 и 90 дни лечения) (табл.). Анализ клинических симптомов ПАР после окончания полного курса АСИТ показал, что хороший или отличный эффект лечения был достигнут у 56,7 % (17/30) детей, а у 43,3 % (13/30) он был квалифицирован как удовлетворительный. В соответствии с полученными результатами все дети были разделены на две группы, после чего в сравнительном аспекте была изучена динамика некоторых показателей. В настоящем исследовании мы оценили динамику уровня общего IgE и количества эозинофилов, оцениваемых традиционно в условиях практического здравоохранения в качестве маркеров аллергического воспаления, а также уровня эотаксина на протяжении первых 90 от начала АСИТ. Несмотря на то что динамика уровня общего IgE в настоящее время не рассматривается в качестве критерия эффективности АСИТ, следует иметь в виду тот факт, что имеющиеся данные касаются только сравнения исходных и конечных результатов и не оценивались дифференцированно в зависимости от эффективности лечения. Кроме того, известно, что эффективная АСИТ характеризуется снижением уровня аллерген-специфических IgE (уровень А) [3]. В исследовании G. Ciprandi показано, что уровень общего IgE > 9,74 kU(A)/L является высокочувствительным (96,4 %) и высокоспецифичным (100 %) предиктором эффективности АСИТ [5]. Исследование выявило, что к 90 дню АСИТ ни один из показателей не отличался от исходных значений, однако кратковременная эозинофилия (относительное количество эозинофилов в периферической крови >5 %) имела место у 11/13 vs 3/17, соответственно с удовлетвори Динамика сывороточного уровня некоторых биомаркеров аллергического воспаления Показатель Me [25-75%] До начала АСИТ 7-й день АСИТ 30-й день АСИТ 90-й день АСИТ I группа (n = 17) II группа (n = 13) I группа (n = 17) II группа (n = 13) I группа (n = 17) II группа (n = 13) I группа (n = 17) II группа (n = 13) IgE (МЕ/мл) 259,5 [126-493] 248,5 [177-277] 186,5 [88-466] 222,5 [156-354] 158*# [75-309] 148,5 [79-326] 166* [76-430] 223 [133-675] Eotaxin (пг/мл) 500 [449-569] 506 [500-621] 507* [500-668] 525 [508-600] 485# [363-500] 250 [0-500] # 500 [485-511] 510 [500-521] Эозинофилы (%) 4,80 ± 1,41 4,90 ± 1,50 5,30 ± 0,81 7,50 ± 0,71 4,90 ± 1,31 5,50 ± 1,71# 5,50 ± 1,21 4,30 ± 1,61 *р < 0,005 - в сравнении с исходом; #р < 0,05 - в сравнении с предыдущим исследованием; лр < 0,05 - в сравнении между группами; I группа - хороший/отличный эффект лечения; II группа - удовлетворительный эффект лечения. 66 Выпуск 4 (52). 2014 тельным и хорошим результатом лечения (RR 4,8 [95%CI 1,7-11,6]; Se 0,79; Sp 0,88; PPV 0,85; NPV 0,82). Обращает внимание, что повышение количества эозинофилов не сопровождалось появлением каких-либо симптомов, носило транзиторный характер и к 30 дню наблюдения их количество не отличалось от исходного. Предиктором хорошего/отличного результата лечения явилось снижение уровня общего IgE к 30 дню лечения и сохранявшегося до 90 дня. В группе больных с удовлетворительным результатом лечения уровень показателя был неизменным на протяжении всего периода наблюдения. Отсутствие снижения уровня общего IgE ассоциируется с риском недостаточного эффекта (RR 6,9 [95%CI 1,43-135,2]; Se 0,94; Sp 0,62; PPV 0,89; NPV 0,76). Полученные данные не противоречат существующим представлениям об отсутствии информативности динамики уровня общего IgE в процессе АСИТ, поскольку имеющиеся в литературе данные не содержат анализа динамики в зависимости от эффективности лечения. Динамика уровня эотаксина может быть рассмотрена в связи с уровнем эозинофилии в периферической крови. Эотаксин продуцируется эпителиальными и эндотелиальными клетками и является специфическим хемоаттрактантом для эозинофилов. Возможно, начало АСИТ приводит к субклинической активации аллергического воспаления и повышению количества эозинофилов в периферической крови. В тех случаях, когда синтез эотаксина усилился, имеет место отвлечение эозинофилов из сосудистого русла. Напротив, стабильный уровень эотаксина может ассоциироваться с недостаточным отвлечением эозинофилов из сосудистого русла, клинически проявляющимся в виде синдрома эозинофилии. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, эозинофилия периферической крови при отсутствии динамики сывороточного уровня эотаксина в конце первой недели АСИТ, а также отсутствие снижения уровня общего IgE на 30 день лечения являются предикторами недостаточной эффективности полного курса АСИТ.

作者简介

T. Sadchikova

E. Belan

Email: belan.eleonora@yandex.ru

A. Panina

A. Zheltova

E. Rudobaba

参考

补充文件