POSITIVE EFFECTS OF DOXYCYCLINE ON MALE FERTILITY

详细

This article made an overview of the effects of doxycycline on different semen parameters and male fertility. It provided evidence that doxycycline improves sperm parameters and male fertility in the animal models and in actual clinical practice.

全文:

В последние годы появилось множество новых сведений о влиянии тетрациклинов на процессы воспаления, протеолиза, ангиогенеза, апоптоза, хелатиро-вания ионов металлов и метаболизма костной ткани. Во многих научных работах указывается на положительное влияние доксициклина на мужскую фертильность. Причем это влияние не всегда связано с антибактериальными свойствами препарата. Ниже приведен краткий обзор по актуальным исследованиям, посвященным этой проблеме. Бесплодие наблюдается примерно у 15 % супружеских пар [1], причем в половине случаев это - мужское бесплодие. Показатели мужской фертильности могут нарушаться по множеству причин, включая врожденные аномалии, воздействие токсинов окружающей среды, генетические и эндокринные заболевания, а также инфекционные и воспалительные заболевания. Инфекционные и воспалительные заболевания составляют примерно 15 % от всех причин мужского бесплодия, и ведущей нозологией среди них является хронический простатит/синдром хронической тазовой боли - наиболее частая урологическая проблема у мужчин в возрасте до 50 лет, затрагивающая почти каждого десятого муж чину [2]. Инфекционные агенты обнаруживаются при бесплодии крайне часто [3], и среди практикующих врачей наблюдается тенденция к частому назначению антибиотиков вне зависимости от результатов (и их наличия) бактериального посева секрета простаты, причем такой подход часто эффективен [4, 5]. Доксициклин является представителем тетрациклиновых антибиотиков с широким спектром антимикробной активности и одним из рекомендованных урологическими сообществами [6] антибиотиков для лечения бактериального простатита. Доксициклин успешно применяется в клинической практике [7], и по его влиянию на параметры качества сперматозоидов (количество, подвижность, морфология) накоплен достаточно большой объем данных, которые свидетельствуют о том, что эффекты доксициклина связаны не только с его антибактериальной активностью, но и с противовоспалительным действием и, вероятно, с другими механизмами (недавно продемонстрирована даже его противовирусная активность [8] и противоопухолевое действие [9, 10]). При астенозооспермии, ассоциированной с уреа-плазменной инфекцией, лечение доксициклином отразилось в увеличении живых и подвижных сперматозоидов, Выпуск 4 (56). 2015 9 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ нормализации спермограммы [1]. Применение доксициклина также благоприятно отражалось в тесте на пенетрацию яйцеклетки, приводя к улучшению пенет-рации. В дальнейшем улучшение подтверждалось последующей успешной беременностью партнерши [13]. Доксициклин также улучшал показатели качества спермы в двойном слепом проспективном исследовании при эпидидимопростатовезикулите у бесплодных мужчин [14]. В другом исследовании доксициклин в дозировке 100 мг в день на протяжении 14 дней улучшал показатели качества спермы при простатовезикулоэпидиди-мите, простатите, простатовезикулите [15]. Влияние доксициклина на сперматозоиды после их криоконсервации и оттаивания выражается в снижении их гиперактивации (гиперактивация оценивалась по интенсивности движения, большой амплитуде латерального смещения головки, высокой криволинейной скорости, линейному и нелинейному перемещению). В то же время ципрофлоксацин увеличивал гиперактивацию [16]. При этом в более поздних исследованиях показано, что длительное воздействие ципрофлоксаци-на может приводить к нарушению фертильности [17]. Недостаток данного исследования в том, что минимальная концентрация доксициклина в исследовании составляла 2,6 мкг/мл (то есть была эквивалентна максимальной концентрации в плазме крови [18]), в то время как средняя концентрация доксициклина в сперме по оценке современными высокоточными методами составляет в среднем всего 0,89 мкг/мл и со временем снижается даже быстрее, чем плазменная концентрация [19], (достигая, несмотря на это, эффективной терапевтической концентрации [5]). К тому же оценивать влияние препарата на фертильность по гиперактивации in vitro не корректно, поскольку этот процесс должен проходить «в нужном месте и в нужное время», иначе преждевременная гиперактивация может привести, например, к тому, что сперматозоид не сможет проникнуть в матку [20]. Положительное действие доксициклина на показатели фертильности связано, в частности, с его выраженной антиоксидантной активностью и снижением синтеза провоспалительных цитокинов IL-2 и IL-8 [21]. Противовоспалительное действие доксициклина частично обусловливает его эффективность, например, при хроническом простатите: его часто назначают эмпирически и при малой продолжительности заболевания эффективность лечения составляет до 75 % (а при установленной хламидийной или уреаплазменной инфекции эффективность не отличается от таковой азитромици-на) [4, 5, 22]. В исследованиях на животных (мыши, режим приема доксициклина - 2,5 мг/кг каждый второй день в течение 28 дней) показано, что доксициклин проявляет протективные свойства как антиоксидант и защищает сперматоциты от оксидативного стресса [23]. Кроме того, при исследованиях влияния доксициклина на последствия атерогенной диеты было установлено, что доксициклин в дозировке 10 мг/кг/день предотвращал потерю эпителия в тестикулах мышей, содержа щихся на диете с высоким содержанием жира. Гистологические показатели при этом сравнялись с таковыми у мышей контрольной группы, содержащейся на нормальной диете [24]. Одним из подходов к лечению мужского бесплодия является эмпирическая терапия антибиотиками. Цели лечения эмпирической терапии доксициклином (200 мг/день, 2-3 недели) при мужском бесплодии - снижение количества микроорганизмов в секрете простаты и сперме, нормализации параметров воспаления (количество лейкоцитов, эластаза гранулоцитов), улучшение параметров качества спермы [25]. Помимо положительного влияния на лабораторные признаки воспаления, эмпирическое лечение лейкоцитоспермии доксициклином способствовало наступлению беременности у партнеров пациентов, бесплодных до курса лечения [26, 27]. Противовоспалительные эффекты в данном случае не стоит недооценивать, поскольку воспалительный процесс в простате является одним из факторов, обусловливающих развитие рака простаты [28, 29]. Существует очень небольшое количество исследований, в которых был продемонстрирован неблагоприятный эффект доксициклина в отношении сперматогенеза. Так, в одной из работ использовали крыс в качестве модели. В течение 10 дней животным вводили ряд антибиотиков, в том числе доксициклин в дозе 3 мг/кг/сутки и на 11-е сутки наблюдали снижение относительного количества гаплоидных клеток методом проточной цитометрии. При исследовании на 56-е сутки наблюдали обратимость эффекта. Исследование проводилось методом аспирации содержимого тестикул, в каждую из исследуемых групп входило 4 животных, при этом контрольная группа не описана; оценивали только относительное содержание гаплоидных, диплоидных и тетраплоидных клеток [30]. Таким образом, экстраполировать эти сведения на человеческую популяцию затруднительно. Во втором исследовании в качестве модели применялись самцы мышей, которым с питьевой водой ad libitum вводился доксициклин в трех расчетных дозах - 1,4, 2,8 и 5,6 мг/кг/сутки либо тетрациклин. Авторы отмечают негативные изменения в репродуктивной системе животных по сравнению с контрольной группой [31]. Введение антибиотиков осуществлялось на протяжении всего пубертатного периода (с 30-го по 44-й день жизни), при этом концентрация антибиотиков в используемой питьевой воде не указывается. Содержание антибиотиков в плазме не измерялось; при этом известно, что добиться предсказуемого фармакокинетического профиля антибиотиков при таком пути введения крайне сложно: в пубертатный период у мышей практически удваивается вес, изменяется метаболизм. При определении потребляемого объема жидкости, содержащей антибиотик, сложно учесть такие факторы, как проливание жидкости на подложку, изменение вкуса воды, циркадианные изменения потребления воды (пик приходится на ночное время) [32]. 10 Выпуск 4 (56). 2015 Во многих работах подтверждается положительное влияние доксициклина на показатели фертильности [33-37], что определяет целесообразность его использования, в частности, при хроническом бактериальном простатите, сочетающемся с бесплодием. Очевидно, что свойства доксициклина до конца не изучены и спектр его клинического применения еще может быть расширен. В свете вышеописанного нам представляются особенно интересными перспективы изучения доксициклина в контексте сетевых взаимодействий микробиоты желудочно-кишечного тракта и воспалительного процесса различной локализации, в том числе и в тканях простаты (рис.) [38, 39]. Рис. Точки воздействия доксициклина, благоприятно отражающиеся на показателях мужской фертильности. Остается неясным, насколько выражены эффекты, опосредованные через модуляцию микробиоты кишечника ЛИТЕРАТУРА