PHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF NEW ORAL ANTICOAGULANTS IN VTE

Full Text

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются третьими по летальности среди острых кардиоваскулярных заболеваний, после инфаркта миокарда и ишемического инсульта [10]. Ежегодно регистрируются с частотой от 100 до 200 случаев на 100000 населения и с возрастом частота экспоненциально возрастает [11, 12]. С учетом старения населения в развитых странах, спрогнозировано, что количество случаев венозных тромбоэмболий в США удвоится на протяжении ближайших 40 лет. Если в 2006 г. число обратившихся за медицинской помощью с этим диагнозом было 950 000, к 2050 г. их число, согласно прогнозам, увеличится до 1 820 000 [13]. Общее бремя на бюджет здравоохранения велико: с течением времени общие затраты неуклонно возрастают. В последние годы зарегистрированы в Российской Федерации (РФ) по новому показанию «профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений» новые пероральные антикоагулянты (НОАК): ингибиторы Ха фактора свертывания - ривароксабан и апиксабан, а также ингибитор На фактора-дабигатрана этексилат (дабигатран). В этой связи выбор медицинских технологий для лечения венозных тромбоэмболий в современном здравоохранении необходимо рассматривать по результатам оценки клинической и экономической эффективности, что может быть обеспечено проведением полноценного фармакоэкономического анализа [1-3]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оптимизация фармакотерапии венозных тромбоэмболических осложнений на основе всесторонней оценки результатов фармакоэкономического анализа. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Экономическая оценка проведена с позиции системы здравоохранения РФ. При проведении фармакоэкономического анализа учитывались только прямые затраты системы здравоохранения. Информацию о затратах на лекарственную терапию получили из Государственного реестра предельно отпускных цен, Генерального тарифного соглашения системы Обязательного медицинского страхования и Программы государственных гарантий оказания гражданам РФ бесплатной медицинской помощи. Все расчеты выполнены в рублевых ценах 2015 г. Дисконтирование стоимости медицинских препаратов, исходов и результатов не проводилось, так как продолжительность горизонта моделирования составляла менее 12 месяцев [4]. Анализ «затраты - эффективность» производился по формуле: CER = Cost / Ef, где: Cost - затраты на ЛС, руб; Ef- показатель эффективности лечения. Эффективность лечения ВТЭО. В качестве критерия эффективности была использована действенность 40 Выпуск 1 (61). 2017 ©зеторСз 1)<§тППЩ| (efficacy), которая является результатом лечения, полученного в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ) или мета-анализа. Источником данных для моделирования были РКИ: EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, RECOVER, RECOVER II, AMPLIFY [14-18]. Критерием эффективности был процент пациентов, получивших эффективную терапию, то есть процент пациентов, у которых в течение 6 месяцев не наблюдалось смерти от любых причин; рецидива тромбоза глубоких вен (ТГВ), венозных тромбоэмболических осложнений и развития фатальной/ нефатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Безопасность оценивали на основании определения частоты развития массивных кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений. В исследовании построена модель «дерево решений» для каждого режима терапии. Горизонт моделирования составил 6 месяцев [2, 4]. Схемы терапии в моделируемой когорте пациентов включали в себя следующие технологии: Режим назначения препаратов в исследовании EINSTEIN был следующим [14, 15]: I группа пациентов (ривароксабан): ривароксабан: по 1 таблетке 15 мг дважды в день в течение первых 3 недель, затем по 1 таблетке 20 мг один раз в день; II группа пациентов (традиционная терапия): - эноксапарин натрия: подкожно по 1 мг на килограмм массы тела дважды в день до достижения целевого МНО, длительность введения энокспарина составила 8 дней; - варфарин: таблетки вместе с эноксапарином, в дозе, необходимой для поддержания МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0, и далее после отмены эноксапарина. Моделирование исходов в группах ривароксаба-на и стандартной терапии представлено на рис. 1. Ривароксабан X -о ш\ Смерть I Выздоровление ]<| НМГ+варфарин гО Il Кровотечение L.,.../] J Смерть *МК - массивные кровотечения; *НКЗК - незначительные клинически-значимые кровотечения. Рис. 1. Сравнительная эффективность и безопасность ривароксабана и стандартной терапии ВТЭО (моделирование «дерево решений») Режим назначения препаратов в исследовании RE-COVER был следующим [16, 17]: I группа пациентов (дабигатран): на начальном этапе лечения эноксапарин натрия (подкожно по 1 мг на килограмм массы тела дважды в день), медиана длительности введения низкомолекулярного гепарина (НМГ) составила 9 дней (Me = 9 дней) с последующим назначением дабигатрана в дозе 150 мг дважды в день; II группа пациентов (традиционная терапия): энок-сапарин натрия: подкожно по 1 мг на килограмм массы тела дважды в день до достижения целевого МНО (но не менее 5 дней) и варфарин (таблетки вместе с НМГ), в дозе, необходимой для поддержания МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0, и далее после отмены НМГ. Моделирование исходов в исследовании RECOVER представлено на рис. 2. НМГ+Дабигатран Выздоровление 5.3% Кровотечение 1.8% Смерть Æ ретромбоз НМГ+варфарин Выздсровленге К ретромбоз 8.6% Кровотечение 1.8% Смерть *МК - массивные кровотечения; *НКЗК - незначительные клинически-значимые кровотечения Рис. 2. Сравнительная эффективность и безопасность дабигатрана и стандартной терапии ВТЭО (моделирование «дерево решений») Режим назначения препаратов в исследовании AMPLIFY был следующим: I группа пациентов (апиксабан) [5, 18]: апиксабан: по 1 таблетке 10 мг дважды в день в течение 7 дней, затем по 1 таблетке 5 мг дважды в день; II группа пациентов (традиционная терапия): эноксапарин натрия: подкожно по 1 мг/кг массы тела каждые 12 часов до достижения целевого МНО (Me = 6, 5 дней), а варфарин вместе с эноксапарином, в дозе, необходимой для поддержания МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0, и далее после отмены эноксапарина. Модель «древо решений», построенная с учетом исходов в исследовании AMPLIFY представлена на рис. 3. 2.4% 2 Выпуск 1 (61). 2017 41 ІШторСз ретромбоз їм НМГ+варфарин *МК - массивные кровотечения; *НКЗК - незначительные клинически-значимые кровотечения Рис. 3. Сравнительная эффективность и безопасность апиксабана и стандартной терапии ВТЭО (моделирование «дерево решений») При оказании медицинской помощи в рамках системы ОМС данные о затратах, использованные в расчетах, соответствуют генеральному тарифному соглашению на 2015 г. в Волгоградской области, в соответствии с которым фонд ОМС (г. Волгоград) возмещает лечебному учреждению 34 786,5 Р. за один случай ТЭЛА (КСГ 1400060), законченный случай ТГВ составляет 18 685,3 Р. (КСГ 1400156), тариф «внутричерепное кровоизлияние» - 56 056 Р. (КСГ 1400076), желудочно-кишечное кровотечение - 11 728 Р. (КСГ 1300170). При оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях учитывались лишь затраты на одно обращение к врачу - хирургу (781,1 Р.) по тарифам ОМС [5]. Источником данных о ценах на сравниваемые медицинские технологии был Государственный реестр предельных отпускных цен [6], а стоимость апиксабана была определена на основании данных фармацевтического портала Фарминдекс [7]. Для выполнения анализа «влияния на бюджет» (budget impact analysis - BIA) сформирована когорта 1000 человек в каждой альтернативной моделируемой группе. В рамках исследования рассчитано: как именно изменятся затраты системы здравоохранения на лечение ВТЭО, если в медицинскую практику будут внедрены НОАК; сколько можно будет сэкономить средств при лечении 1000 пациентов; какое количество пациентов можно будет дополнительно пролечить на сэкономленные деньги [19]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Для оценки экономической целесообразности применения НОАК в системе здравоохранения были проведены фармакоэкономический анализ. Ведущим методом был «затраты-эффективность» (СЕА) с моделированием основных видов осложнений. Поскольку в исследовании рассматриваются затраты с позиции системы здравоохранения, была проанализирована стоимость антикоагулянтной терапии в стационаре с учетом длительности госпитализации для ТЭЛА и ТГВ. В результате выполнения фармакоэкономического анализа применения ривароксабана в комплексном лечении ВТЭО, моделировалась группа пациентов, аналогичная выборке РКИ EINSTEIN. В условиях реальной клинической практики прямые медицинские затраты (на лекарственные препараты) при назначении ривароксабана в условиях стационара для лечения ТГВ составляют 3 200,00 Р., в то время как затраты при назначении стандартной терапии-5 952,00 Р. Лечение ТЭЛА для системы здравоохранения при назначении ривароксабана обходится в 4 500,00 Р., в то время как затраты при назначении стандартной терапии (НМГ/варфарин) - 5 971,04 Р. Безусловно, преимущество назначения ривароксабана заключается в удобстве назначения-используется один препарат на всех этапах лечения без предварительного применения НМГ и не требует лабораторного мониторинга. Прямые медицинские затраты применения медицинской технологии эноксапарин натрия + дабигатран этекси-лат при моделировании группы пациентов исследования RE-COVER по сравнению со стандартной терапией превышают затраты для системы здравоохранения, составляя при ТГВ 7 312,96 Р. Назначение дабигатрана при ТЭЛА составляют 8 144,16 Р., а в случае стандартной терапии 6 710,28 Р. Столь значительные затраты, превышающие затраты при назначении стандартной терапии, обусловлены тем, что дабигатран назначается после курса терапии НМГ Применение апиксабана сопряжено с минимальными расходами системы здравоохранения по сравнению с ривароксабаном и дабигатраном. Экономия составляет от 868,33 до 4 981,29 Р. при лечении ТГВ, в случае лечения ТЭЛА от 1 357,02 до 5 001,18 Р. При расчете затрат системы здравоохранения учитывали не только стоимость антикоагулянтной терапии, но и стоимость терапии рецидива ТГВ и ТЭЛА, а также стоимость терапии нежелательных побочных реакций. Наиболее распространенными нежелательными побочными реакциями (НПР) при применении антикоа-гулянтной терапии являются кровотечения. Методология расчета дополнительных затрат системы ОМС с учетом частоты возникновения кровотечений, ретромбозов или ТЭЛА на фоне применения антикоагулянтов - это производное стоимости одного законченного случая конкретного осложнения и частоты развития этого осложнения по данным РКИ. В результате полученных данных, суммарные прямые затраты с учетов всех НПР, были минимальными для схемы терапии, включающей дабигатран (табл. 1). Затраты на терапию дабигатраном были ниже по сравнению с затратами на терапию ривароксабаном на 14% и на 1,6% в случае назначения апиксабана. При этом суммарные затраты на коррекцию осложнений были максимальными при использовании стандартной схемы терапии. 42 Выпуск 1 (61). 2017 üssmpfä 1)<§тППЩ| Таблица 1 Затраты системы здравоохранения на лечение 1 случая ВТЭО в течение 6 месяцев Затраты EINSTEIN RECOVER AMPLIFY ривароксабан стандартная терапия дабигатран стандартная терапия апиксабан стандартная терапия Стоимость стационарного лечения 28 136,71 28 152,80 23 708,88 23 805,49 24 320,73 24 175,81 Затраты на амбулаторное наблюдение 1 562,2 4 296,05 1 562,2 4 296,05 1 562,2 4 296,05 Расходы на лечение осложнений 940,63 1 199,14 1 051,75 1 233,83 874,63 1 339,98 Итого 30 639,54 33 647,99 26 322,83 29 335,37 26 757,56 29 811,84 Эффективность лечения рассчитывалась с учетом частоты ВТЭО, крупных клинически значимых и небольших клинически значимых кровотечений и летальности. В качестве критерия эффективности был использован параметр процент пациентов, получивших эффективную терапию без рецидивов и осложнений (табл. 2). Таблица 2 Процент эффективно пролеченных пациентов Полученные данные об эффективности и суммарных затрат позволили соотнести расходы и клиническую эффективность данных медицинских вмешательств. В результате фармакоэкономического анализа «стоимость-эффективность», фармакотерапия ВТЭО дабигатраном и апиксабаном характеризуется наибольшей эффективностью и наименьшими затратами, что и обусловливает минимальный коэффициент эффективности затрат (рис. 4). В данном случае коэффициент эффективности затрат отражает прямые медицинские затраты в системе ОМС на одного эффективно пролеченного пациента, т.е. стоимость эффективного лечения одного пациента, при учете только средств ОМС, составляет 29115,95 Р. за 6 месяцев или 4852,65 Р. за месяц в случае схемы назначения дабигатрана и 29086 Р. за 6 месяцев в случае фармакотерапии данной нозологии апиксабаном. Несмотря на то, что терапия ривароксабаном требует больших вложений, чем другие НОАК, данная схема является более экономи чески эффективной по сравнению со стандартной терапией, поскольку характеризуется меньшими затратами и большей эффективностью. Стоимость эффективного лечения ВТЭО ривароксабаном одного пациента для системы здравоохранения составляет 35 544,66 Р. за 6 месяцев терапии. В то время как расходы системы здравоохранения при назначении стандартной терапии составили 39 446,65 Р. Таким образом, терапия ривароксабаном позволяет расходовать средства в системе ОМС с максимальным клинико-экономическим эффектом по сравнению со стандартной терапией эноксапарином/варфарином (рис. 4). 40000 ■ 'з."Б и,;,г, 35000 4 ■............. 29115,95 29086 ривароксабан апиксабан дабигатран Рис. 4. Коэффициент стоимость-эффективность сравниваемых альтернатив (ривароксабаном, дабигатраном и апиксабаном) Поскольку схемы терапии ВТЭО ривароксабаном, дабигатраном и апиксабаном являются доминирующими перед стандартной терапией, выполнен анализ влияния на бюджет, который будет дополнять анализ «затраты -эффекти вность». Если выполнить анализ на 1000 пациентов, то экономия затрат при лечении новыми пероральными антикоагулянтами составит от 3 008 490 до 3054280 Р. На эту сумму можно дополнительно пролечить апиксабаном и дабигатраном по 114 пациентов, а ривароксабаном 98 человек (табл. 3). Эффективность НОАК, % Стан дартная терапия, % Источник данных Ривароксабан / стандартная 86,2 85,3 EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE Дабигатран / стандартная 90,5 87,4 RECOVER, RECOVER II Апиксабан/ стандартная 91,9 85,7 AMPLIFY Выпуск 1 (61). 2017 43 ІШторСз Таблица 3 Анализ влияния на бюджет Параметр EINSTEIN RECOVER AMPLIFY Ривароксабан Варфарин Дабигатран Варфарин Апиксабан Варфарин Количество пациентов 1000 1000 1000 1000 1000 1000 Затраты на терапию одного пациента, Р. 30 639,54 33 647,99 26 322,83 29335,37 26 757,56 29 811,84 Стоимость терапии 1000 пациентов, Р. 30 639 540 33 647 990 26 322 830 29 335 370 26 757 560 29 811 840 Экономия затрат на 1000 пациентов, Р. -3 008 490 - -3 012 540 - -3 054 280 - Дополнительно пролеченные пациенты на сэкономленные средства 98 - 114 - 114 - ЗАКЛЮЧЕНИЕ Антикоагулянтная терапия является патогенетической основой лечения больных ВТЭО, цель которого - предотвращение повторных тромбозов, тромбоэмболий, смертельных исходов, а также осложнений - посттром-ботического синдрома и хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии, в то же время частота применения оптимальных режимов антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике по-прежнему остается низкой [8]. На основании полученных данных и, в том числе, результатов нашего мета-анализа, НОАК сопоставимы по эффективности, но превосходят по безопасности стандартную терапию с применением варфарина [9, 20]. В рамках данного фармакоэкономичского исследования показано, что снижение частоты крупных кровотечений по сравнению с лечением варфарином, позволило сократить прямые затраты системы здравоохранения при использовании НОАК у пациентов с ВТЭО, сэкономить более 3 млн рублей при лечении 1000 человек.

About the authors

O. V Shatalova

Volgograd State Medical University

V. S Gorbatenko

Volgograd State Medical University

A. S Maslakov

Volgograd State Medical University

Email: doctor.al.87@gmail.com

A. S Gerasimenko

Volgograd State Medical University

References

Supplementary files