AUTOIMMUNITY FEATURES IN PERIMENOPAUSAL PATIENTS WITH ENDOMETRIAL HYPERPLASIA

Full Text

Высокая частота встречаемости и рецидивирующее течение, сопряженность с маточными кровотечениями, отсутствие должной эффективности от гормональной терапии, а также риск развития рака эндометрия ставит гиперпластические процессы эндометрия в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины [3, 9, 10, 11]. В структуре гинекологической патологии гиперпластические процессы эндометрия встречаются с частотой 15-40 %. По данным обращаемости частота гиперплазии эндометрия варьирует в зависимости от ее формы и возраста женщины от 10 до 30 %. Наиболее часто гиперпластические процессы эндометрия выявляют в возрасте 45-55 лет [3, 11]. С современных позиций гиперплазия эндометрия представляет собой полиэтиологический патологический процесс, развитию и прогрессированию которого могут способствовать множество разнообразных причин. Несмотря на то, что гиперплазия эндометрия рассматривается в качестве фактора риска или предшественника рака тела матки, данной проблеме уделяется достаточно скромное внимание, о чем свидетельствуют отсутствие серьезных монографий, современных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, относительно небольшое число оригинальных статей. Вместе с тем накопилось много нерешенных вопросов, которые требуют научного освещения и дальнейшей разработки. В первую очередь, это касается углубления и расширения спектра исследований, посвященных поиску информативных предикторов формирования и рециди-вирования гиперпластических процессов эндометрия. Решение данного вопроса позволило бы определить риск возникновения ГПЭ и направленность их последующего развития. Это во многом способствовало бы объективизации тактики ведения больных с патологией эндометрия. В связи с этим научный интерес представляет изучение параметров аутоиммунитета и возможность использования их в качестве биомолекулярных маркеров развития и рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия. Известным является тот факт, что наличие естественных (физиологических) аутоантител в организме человека впервые было обнаружено М. Безредко более 100 лет назад. Однако реальным объектом исследований естественные аутоантитела стали лишь в последние десятилетия [8]. В настоящее время принято считать, что иммунная система человека способна продуцировать антитела Выпуск 2 (62). 2017 25 ЩШгорСз [ЩшйТПМЩ к различным антигенам собственного организма, то есть естественные аутоантитела. При этом синтез аутоантител генетически запрограммирован. В отличие от строго индивидуальных наборов антител к чужеродным антигенам, составы которых зависят от генотипа, состав аутоантител является очень сходным у всех здоровых людей разного возраста и пола и формируется еще во внутриутробном периоде [8]. По данным ряда исследователей естественные аутоантитела, вступая во взаимодействие с молекулами собственного организма, обеспечивают участие иммунной системы в контроле и регуляции функций антигенно-молекулярного гомеостаза и вместе с макрофагами играют значимую роль в регуляции процессов апоптоза [4, 8]. Применение мультипараметрического анализа сывороточного содержания аутоантител, ориентированного на выявление вторичных иммунологических изменений, стало эффективным инструментом в доклинической диагностике заболеваний различных органов и систем: в диагностике и лечении сахарного диабета, различных заболеваний нервной системы, бронхиальной астмы, пневмонии заболеваний сердечно-сосудистой системы и многих других [6, 7, 12]. В акушерской практике изучение сывороточных аутоантител позволило расширить возможности диагностики и обосновать дифференцированный подход к лечению таких осложнений беременности, как невынашивание, преэклампсия и эклампсия, послеродовые кровотечения [2, 4, 8]. Клиническое применение определения уровня аутоиммунного статуса в гинекологии менее распространено и является предметом научного поиска. Немногочисленны данные по результатам наблюдений иммунореактивности женщин, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, трубно-перитониальным бесплодием, генитальным эн-дометриозом и миомой матки [1, 5]. В настоящее время в доступной нам мировой научной литературе отсутствуют исследования параметров аутоиммунитета у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение показателей аутоиммунитета у пациенток с гиперпластическими процессами в перименопаузе. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводили на базе гинекологического отделения клиники № 1 Волгоградского государственного медицинского университета (главный врач - Зюбина Е. Н., д. м. н., профессор) и гинекологического отделения Волгоградского областного перинатального центра № 2 (главный врач - Веровская Т. А., главный внештатный акушер-гинеколог, заслуженный врач РФ), являющимися клиническими базами кафедры акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей (заведующий кафедры - Ткаченко Л. В., д. м. н., профессор, заслуженный врач РФ) ВолгГМУ Нами проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 580 пациенток в возрасте от 45 до 55 лет с гиперплазией эндометрия. Критериями включения в исследование явились: 1) возраст от 45 до 55 лет; 2) наличие морфологически подтвержденной неатипической (простой или комплексной) ГПЭ 3) информированное добровольное согласие пациенток на проведение необходимых лечебно-диагностических мероприятий. Критериями исключения стали: 1) полипы эндометрия; 2) атипическая гиперплазии и рак эндометрия; 3) миома матки больших размеров; субмукозная локализация миоматозных узлов; 4) наружный генитальный и экстрагенитальный эндометриоз, аденомиоз II- III степени; 5) опухоли яичников 6) тяжелые формы эк-страгенитальной патологии (Некомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, тяжелые формы сахарного диабета, гипо- и гипертиреоза, почечной и печеночной недостаточности, острого тромбофлебита). Обследование выполнялось согласно единому протоколу и включало в себя: общий и гинекологический анамнез, клинико-лабораторное обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием стенок полости матки и цервикального канала с последующим морфологическим исследованием эндометрия; изучение среднего содержания профилей аутоантител методом иммуноферментного анализа. Трансвагинальное ультразвуковое исследование проводили с помощью цифровой диагностической системы ультразвукового сканирования Voluson E8 с набором трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков. Оценивали размеры матки, структурные особенности миометрия, эндометрия и яичников; особое внимание обращали на величину и структуру срединного М-эха. Всем пациенткам при поступлении в стационар была выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием и последующим гистологическим исследованием соскобов эндометрия и цервикального канала. Показаниями к проведению внутриматочных вмешательств являлись аномальные маточные кровотечения, а также подозрение на патологию эндометрия по данным ультразвукового сканирования. Наряду с традиционными методами исследования нами проведено изучение среднего содержания профилей аутоантител методом твердофазного иммуно-ферментного анализа у 120 пациенток с неатипическими формами ГПЭ (ПГЭ, КГЭ, ПГЭ в сочетании с хроническим эндометритом, КГЭ в сочетании с хроническим эндометритом) с использованием специализированных реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, производство МИЦ «Иммункулус», Москва). Оценка полученных резуль- 26 Выпуск 2 (62). 2017 ШЭэз'щшСз татов исследования проводилась согласно алгоритму, предоставленному производителю набора реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, производство МИЦ «Иммункулус»). Границы физиологического (нормального) уровня аутоантител к используемым антигенам находятся в диапазоне от -20 % до +10 % от уровня средней индивидуальной иммунореактивности; пограничные (умеренные) отклонения уровня аутоантител: от+11 % до + 20 % и от -21 % до -30 %. Достоверными принято считать отклонения, которые находятся в диапазоне: более +20 и менее -30 % [8]. Полученные результаты сравнивались с уровнем профилей аутоантител у 30 здоровых женщин возраста перименопаузы, которые составили контрольную группу. Для углубленного изучения полученных цифровых результатов применялись методы вариационной статистики в модификации алгоритмов пакета прикладных программ «Statistica 6,0». Статистическую значимость различий сопоставляемых средних величин определяли по параметрическому критерию Стьюдента (t). Для несвязанных совокупностей использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия считали статистическими при значениях p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В ходе настоящего исследования установлено, что 96,6 % пациенток предъявляли жалобы на различные нарушения менструальной функции. Установлено, что в структуре нарушений менструального цикла обследуемых больных, доминировала олигоменорея, чередующаяся с межменструальными кровотечениями (64,1 %), у 34 (28,3 %) пациенток отмечались обильные менструальные кровотечения, а у 4,1 % - олигоменорея, в то время как у 3,5 % женщин клинических проявлений гиперплазии эндометрия не наблюдалось. Следует отметить, что нарушения менструального цикла по типу олигоменореи характерны в большей степени для комплексной гиперплазии эндометрия, в то время как простая гиперплазия эндометрия, а также сочетание гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом проявляется теми или иными вариантами аномальных маточных кровотечений. Обращает на себя внимание тот факт, что у всех пациенток в анамнезе имели место указания на неоднократные внутриматочные вмешательства. Каждая третья пациентка с гиперплазией эндометрия имела в анамнезе два и более прерываний беременности (ПГЭ - 32,6 %, КГЭ - 35,2 %, ПГЭ в сочетании с ХЭ - 37,7 %, КГЭ в сочетании с ХЭ - 36,1 %). Самопроизвольные прерывания беременности выявлены у каждой пятой участницы исследования. Раздельные диагностические выскабливания стенок полости матки и цервикального канала отмечены у 562 (96,9 %) пациенток. Среди экстрагенитальных заболеваний одну из лидирующих позиций у пациенток изучаемой кагорты занимали сердечно-сосудистые заболевания - гипер тоническая болезнь (31,7 %) и нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу (14,1 %). Заболевания органов желудочно-кишечного тракта выявлены у 45,9 % женщин, болезни эндокринной системы диагностированы в 62,6 % случаев. Немногим менее половины пациенток страдали ожирением (44,1 %). Сахарный диабет типа 2 отмечен у 8,3 % участниц исследования. У 53,3 % больных, УЗИ которым было выполнено на фоне кровотечения длительностью от 8 до 40 дней, М-эхо варьировало от 10 мм до 20 мм. Данный факт свидетельствовал о возможном наличии ги-перплазированного эндометрия. В 28,3 % наблюдений при трансвагинальной эхографии, выполненной в первую фазу менструального цикла (5-7 дней), М-эхо варьировало от 10 мм до 15 мм. У 19,1 % пациенток ультразвуковое исследование выполняли на фоне задержки менструации от 10 до 60 дней, при этом, толщина М-эха была от 16 мм до 20 мм. Таким образом, независимо от продолжительности кровотечения и дня менструального цикла, данные УЗИ эндометрия не позволяли исключить ГПЭ у всех участниц исследования. В ходе УЗИ у всех пациенток было диагностировано увеличение размеров матки и утолщение ее стенок. Неравномерная эхогенность миометрия установлена более, чем у половины обследованных (54,1 %). У 40,8 % женщин эхографические признаки гиперплазии эндометрия сочетались с признаками миомы матки (выявлены субсерозные и интерстициальные миоматозные узлы, размерами от 5 мм до 30 мм). В ходе ультразвукового исследования у 73 (60,9 %) пациенток с ГПЭ выявлены функциональные образования, верифицированные как фолликулярные кисты яичников, диаметром от 3 см до 5 см. При гистероскопии у обследуемых пациенток длина полости матки по зонду варьировала от 8 мм до 12 мм. При визуальном осмотре у 440 (75,9 %) больных выявлены утолщенные пласты эндометрия бледно-розового цвета (гиперплазия эндометрия), располагающиеся по всей внутренней поверхности матки, в то время как у 40 (24,1 %) обследованных - они располагались локально, преимущественно в дне матки в области трубно-маточных углов. После осмотра полости матки всем больным выполнено раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки и цервикального канала под контролем гистероскопии. При гистологическом исследовании соскобов эндометрия, ПГЭ без атипии выявлена у 258 (44,5 %) пациенток, КГЭ без атипии диагностирована у 128 (22,1 %) женщин, ПГЭ без атипии в сочетании с признаками хронического эндометрита - у 27 (21,0 %) обследованных, КГЭ без атипии в сочетании с признаками хронического эндометрита - в 12,4 % случаев. У всех обследуемых пациенток выявлено выраженное гипореактивное состояние аутоиммунитета в сравнении с женщинами контрольной группы (p < 0,05) (рис.). Выпуск 2 (62). 2017 27 ІШторСз Рис. Показатели аутоиммунитета у обследованных пациенток Установлено достоверное снижение среднего содержания профилей аутоантител к двуспиральной ДНК, являющейся маркером процессов апоптоза, по сравнению с пациентками контрольной группы: -23,69 ± 4,14 (в группе с ПГЭ без атипии), -27,17 ± 3,05 (в группе с КГЭ без атипии), -24,87 ± 3,65 (в группе с ПГЭ без атипии в сочетании с ХЭ), -28,91 ± 4,28 (в группе с КГЭ без атипии в сочетании с ХЭ), что, возможно, является одним из пусковых механизмов развития гиперпластических процессов эндометрия. Кроме того, отмечалось достоверное снижение профилей аутоантител к антигенам тромбоцитов T rM-03 у пациенток с неатипическими формами гиперплазии эндометрия (р < 0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что умеренное отклонение уровня аутоантител диагностировано у каждой третьей (38,3 %) больной с ПГЭ без атипии, в 10 % случаев у женщин с КГЭ без атипии и практически у всех женщин, имеющих сочетании ПГЭ или КГЭ с ХЭ (93,3 % и 91,7 % соответственно). Снижение профиля аутоантител к TrM-03 у данных пациенток коррелировало с повышением среднего содержания аутоантител к коллагену, что могло явиться патогенетическим фактором возникновения маточных кровотечений. Выявлено значительное повышение уровня профилей аутоантител к Fc- фрагменту, являющегося маркером воспалительных процессов в организме: 12,24 ± 1,53 (в группе с ПГЭ без атипии), 12,68 ± 1,26 (в группе с КГЭ без атипии), 17,84 ± 3,58 (в группе с ПГЭ без атипии в сочетании с ХЭ), 19,61 ± 3,03 (в группе с КГЭ без атипии в сочетании с ХЭ), а также достоверное повышение (р < 0,05) среднего содержания уровня ауто антител к SPR-06, который свидетельствует о наличии хронических воспалительных процессов в органах малого таза. Следует отметить, что его показатели в группах больных, имеющих сочетание гиперпластического процесса эндометрия с хроническим эндометритом, в 2,5 раза превышали уровень аутоантителел к SPR-06 у пациенток с ПГЭ или КГЭ без атипии. В ходе исследования установлено достоверное повышение уровня профилей аутоантител к антигену нейтрофилов и эндотелия ANCA у больных с неатипическими формами ГПЭ (р < 0,05) по сравнению с пациентками контрольной (1,82 ± 0,45). Отмечено достоверно повышение среднего содержания профилей аутоантител к инсулину в группах больных с ПГЭ и КГЭ без атипии, при этом у пациенток, имеющих сочетание гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом, достоверных различий в этом показателе выявить не удалось. Полученные данные свидетельствуют о важной роли метаболических нарушений в генезе ГПЭ. Кроме того, состояние аутоиммунитета пациенток с неатипическими формами ГПЭ характеризовалось наличием дисбаланса профилей аутоантител к белку S-100 и антигенам KiM-05), что могло явиться одним из факторов риска развития гиперпластических процессов эндометрия. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В ходе исследования установлено выраженное ги-пореактивное состояние аутоиммунитета у пациенток с неатипическими формами гиперплазии эндометрия, которое характеризовалось дисбалансом его показателей (снижение профилей аутоантител к двуспиральной ДНК и к антигенам TrM-03; повышение профилей аутоантител к Fc-фрагменту, коллагену, инсулину, SPR-06 и антигенам ANCA, а также дисбаланс профилей аутоантител к белку S-100 и антигенам KiM-05), что могло служить одним из пусковых механизмов развития данной патологии. Выявленные особенности аутоиммунитета у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, диктуют необходимость проведения корреляционного анализа между средним содержанием профилей аутоантител к изучаемым антигенам и факторами риска ГПЭ, а также клиническими проявлениями данной патологии с целью применения их в качестве биомолекулярных маркеров прогнозирования развития гиперплазии эндометрия, риска ее рецидивирования и дифференцированного подхода к лечению.

About the authors

L. V. Tkachenko

Volgograd State Medical University

Email: 0bGyn07@yandex.ru
Department of Obstetrics and Gynecology, Department of Continuing Education

N. I. Sviridova

Volgograd State Medical University

Department of Obstetrics and Gynecology, Department of Continuing Education

References

Supplementary files