DRUG DEVELOPMENT BASED ON PHARMACEUTICAL ALTERNATIVES

全文:

Generic drug, pharmaceutical alternatives, pharmaceutical equivalents. Согласно терминологии воспроизведенное лекар- нами при их кажущемся сходстве есть принципиальные ственное средство (ЛС) (генерик) имеет такой же каче- отличия. Генерические препараты - эквивалентные или ственный и количественный состав действующих ве- альтернативные - имеют такой же состав активных ингре-ществ в такой же лекарственной форме, что и референ- диентов, как и оригинальное лекарственное средство. тное (оригинальное) ЛС, с подтвержденной Однако «фармацевтическим эквивалентом» в соответствии биоэквивалентностью или терапевтической эквивален- с Директивами Европейского агентства лекарственных тностью и выведенное на рынок по истечении срока средств (ЕАЛС) считается препарат, идентичный ориги-патентной защиты оригинала [16 в ред. 17]. В докумен- нальному по содержанию активных ингредиентов, лекар-тах ВОЗ ввиду различной в разных странах трактовки ственной форме, пути введения, силе или концентрации, термина «генерик» рекомендуется использовать термин качеству, чистоте и принадлежности (например, хлордиа-«мультиисточниковый лекарственный препарат» (англ. зепоксида гидрохлорид, 5 мг, капсулы) [21], а также по multisource). Создание воспроизведенных лекарствен- морфологии субстанции. В то время как «фармацевтичес-ных препаратов активно практикуется фармацевтичес- кой альтернативой» лекарства они считаются, если «они кими компаниями во всем мире. Но даже с учетом до- содержат один и тот же активный компонент, но в различ-казанной биоэквивалентности генерики могут отличать- ной химической форме (соли, эфиры, комплексоны, клат-ся от оригинальных средств. раты), либо различные по дозировке или по силе» (напри- Генерические препараты могут разрабатываться по мер, соли амлодипина безилат и малеат, карбенициллин принципам «фармацевтической эквивалентности» или и его фениловый эфир карфециллин, тетрациклина гидро-«фармацевтической альтернативы». Между этими терми- хлорид, 250 мг капсулы и тетрациклина фосфат комплекс Выпуск 3 (67). 2018 3 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ 250 мг капсулы). Аналогичное определение фармацевтических альтернатив приводилось в 37-м издании (2017 г) Оранжевой книги администрации лекарств и пищевых продуктов США (FDA) «Одобренные лекарства с оценками терапевтической эквивалентности» - «медикаменты, содержащие одно и то же действующее вещество, но в различных формах солей/эфиров/комплексных соединений, дозировке или по силе» [33]. Субстанции могут также отличаться по морфологии (например, глибенкламид кристаллический и мик-ронизированный (манинил) с повышенной эффективностью [18]). При этом возможно варьирование размера частиц (микрометры или нанометры), варьирование формы частиц, изменение способа организации частиц в ансамбль, варьирование структуры (полиморфизм, алломорфизм), приготовление солей, сольватов, молекулярных комплексов, смешанных кристаллов (со-кри-сталлов) [31], приготовление полифазных систем, варьирование пространственного распределения фаз в полифазной системе. В случае полиморфизма одно и то же вещество кристаллизуется в разных структурах, например жесткие молекулы - разные упаковки (глицин), гибкие молекулы - информационный полиморфизм (сульфатиазол, хлорпропамид, серин), полиморфизм, сопровождающийся перераспределением электронной плотности, цвиттер-ионной или валентной изомерией (пироксикам). Альтернативные соли лекарственных средств, по сути, являются инновационными химическими соединениями. Однако при этом процедура их регистрации упрощена, если имеются данные о клиническом использовании других солей и установлено, что новая соль не влияет на основные фармакокинетические и фарма-кодинамические показатели действующего вещества [34]. Сегодня синтез альтернативных солей лекарственных средств используется для оптимизации физикохимических свойств соединений. Соответственно форма соли может повлиять на основные фармакокинетические и фармакодинамические параметры и клиническую эффективность и безопасность в целом. Поэтому при создании альтернативных солей/эфиров/комплексных соединений при регистрации необходимы не только данные о биоэквивалентности, но также проведение дополнительных доклинических и клинических исследований [34]. При разработке альтернативных форм солей/эфиров/комплексных соединений одного и того же активного компонента и возможности разработки лекарственного средства с использованием альтернативной формы необходимым является сравнительное изучение биодоступности и токсичности альтернативных форм для выяснения роли солеобразующего компонента в возможном изменении этих показателей [4]. В разных странах используются различные методы оценки биоэквивалентности [26], хотя в целом по рекомендациям ВОЗ биоэквивалентность изучается в рандомизированных перекрестных исследованиях в группах клинически здоровых добровольцев. Считается, что оценка высвобождения препарата более чувствительна при использовании однократной дозы сравниваемых препаратов [23]. Сравниваются основные фармакокинетические параметры, такие как площадь под фармакокинетической кривой (AUC), максимальная концентрация в плазме (C max), период полувыведения (T1/2) и др. Биоэкви-валентными считаются препараты в случае, если доверительные интервалы AUC и Cmax для соотношений генерик/оригинальный препарат лежат в пределах от 0,8 до 1,25 [21, 33]. Имеется целый ряд примеров использования фармацевтической альтернативы при создании генерических препаратов. Одним из примеров создания фармацевтической альтернативы является разработка антагониста кальциевых каналов амлодипина в виде малеата. В большинстве европейских стран патент на амлодипин в форме безилата истек в 2004 г., в США он был продлен до 2007 г. Помимо оригинального амлодипина, в ряде стран Европы, а также в Корее [29] и Южной Африке появились препараты, содержащие в качестве действующего вещества амлодипина малеат. При этом ряд работ демонстрируют отсутствие биоэквивалентности малеино-вой и безилатной соли амлодипина [24, 34], что обусловлено низкой стабильностью малеата [23] и образованием продуктов деградации и примесей [25]. Начиная с 2007 г. во всем мире стали также использоваться генерики амлодипина безилата. В последние годы ведется изучение и разработка генерических препаратов на основе различных солей антиагрегантного средства клопидогрела [20, 28]. При изучении биоэквивалентности двух солей клопидогрела бисульфата (Плавикс, Санофи Авенсис) и безилата (Пла-вид, ХанАл Фармасьютикал) было установлено, что фармакокинетические и фармакодинамические различия между оригинальным клопидогрелом бисульфатом и генериком в форме безилата не имели статистической значимости, оба препарата хорошо переносились [22]. В России был разработан препарат мексидол -сукцинатная соль эмоксипина [2, 8]. Эмоксипин (3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид), структурный аналог витамина В6, обладает антиоксидантными свойствами, повышает мозговой кровоток, тормозит свертывание крови, оказывает антиглюкокортикоидное действие, увеличивает выброс серотонина [5, 13]. Был синтезирован эмоксипин в форме сукцината, что позволило создать более эффективный препарат мексидол, превосходящий эмоксипин по антиоксидантной [10], про-тивоишемической активности, обладающий выраженными противогипоксическими свойствами [5]. Мексидол (мексикор) нашел широкое применение в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. [1, 12]. Также была создана малатная соль эмоксипина под названием этокси-дол [11], и показано, что малат, как субстрат цикла 4 Выпуск 3 (67). 2018 Кребса, способен восстанавливать цитохром b5 в присутствии НАДН, что привело к усилению противоише-мических свойств исходного вещества [14]. Была разработана и внедрена в практику аргини-новая соль ингибитора ангиотензин-превращающего фермента периндоприла (Престариум А, Нолипрел А), являющегося альтернативной солью оригинального периндоприла в виде трет-бутиламиновой соли [32]. Создание новой соли было обусловлено низкой стабильностью трет-бутиламиновой соли в странах с жарким климатом и высокой влажностью и необходимостью использовать различную упаковку в странах с умеренным и жарким климатом. Было установлено, что аргининовая соль периндоприла биоэквивалентна трет-бутиламиновой соли демонстрирует как минимум одинаковую антиги-пертензивную активность, имеет более высокую биодоступность, а также более высокую стабильность по сравнению с трет-бутиламиновой солью [9, 32]. Создание препаратов на основе различных солей широко используется при внедрении средств на основе микро- и макроэлементов. В медицинской практике используются неорганические и органические соли магния. Работы по изучению биодоступности различных солей магния показали, что биодоступность органических солей магния (Mg аспарагината, Mg пидолата, Mg цитрата, Mg глюконата и Mg лактата) была выше, чем неорганических (Mg оксида, Mg хлорида, Mg сульфата, Mg карбоната) [6, 19]. Величина биодоступности органических солей магния также может зависеть и от роли хелатирующих агентов. В различных исследованиях было выявлено, что некоторые органические кислоты повышают абсорбцию ионов магния в кишечнике и сокращают их потери с мочой, поэтому, используя меньшие дозы магния, можно получить хороший терапевтический эффект [30]. Так, L-аспарагиновая кислота способствует поступлению калия и магния внутрь клетки [7] и повышает его биодоступность. Пи-ридоксин (витамин В6) способствует повышению всасывания магния в кишечнике, улучшает его транспорт в клетки и процессы внутриклеточного накопления, потенцирует фармакологические эффекты магния [3]. Был разработан комплекс магния L-аспарагината с пиридок-сином (МагнеВитол), превосходящий по показателю биодоступность другие соли магния и комплексы солей магния с пиридоксином [15]. Таким образом, разработка генерических препаратов с использованием альтернативных солей одного и того же компонента является перспективным путем создания новых лекарств. При этом особого внимания требует изучение биоэквивалентности, а также терапевтической эквивалентности вновь создаваемых сол

作者简介

A. Spasov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: aspasov@mail.ru

V. Kosolapov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

参考

补充文件