THROMBOSIS IN CHILDREN (CLINICAL CASES)

全文:

Большинство педиатров могут признаться, что слово «тромбоз», как и слова «инфаркт» и «инсульт» трудно ассоциируются с детским возрастом. Частота тромбозов среди детей не превышает 1-5 случаев на 100000 детской популяции в год. Существует два пика: период новорожден-ности и подростковый возраст. Частота тромбозов у детей первых 6 месяцев жизни 5:100000 новорожденных [1, 2]. Частота венозных тромбозов у детей после года 0,7-1,9:100000 в год; из них до 30 % бессимптомных [1]. В 95 % случаев причины тромбозов: вторичные окклюзии на фоне злокачественных новообразований, травм, операций, врожденных заболеваний сердца и системной красной волчанки. В возрасте старше 3 месяцев чаще встречаются венозные тромбозы. Соотношение венозных и артериальных тромбозов составляет 2:1. Среди венозных тромбозов преобладает тромбоз, ассоциированный центральным венозным катетером (ЦВК), что связано с угрозой катетер-ассоциированного сепсиса [2, 3]. С артериальными тромбозами чаще ассоциируется присутствие в крови антител к фосфолипидам. Наследственная предрасположенность к тромбозам у детей стала активно изучаться последние 20 лет, благодаря молекулярной генетике. В настоящее время известно более 40 точечных мутаций в генах-кандидатах тромбофилии. Доказано, что риск тромбозов у детей увеличивается при дефиците естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С, протеина S), при резистентности к активированному протеину С -«мутации Лейдена» (FV-Leuden), при мутациях FIIG20210A (гиперпротромбинемии), MTHFR C677T (гипергомоцистеинемии), при повышении концентрации липопротеина, наличии положительной пробы на волчаночный антикоагулянт, повышении титра антифосфолипидных антител - анти-бета2-гликопротеин1 IgG и антикардиолипиновых антител IgG (группа доказательств А) [2-4]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определить роль различных маркеров при верификации тромбозов у детей, а также сформулировать обоснования врачебной тактики и терапии. МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Приведены клинические случаи из архива авторов. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Пример № 1. Юноша, 16 лет, впервые обратился в августе 2017 г. с жалобами на резкие боли и отеки в поясничной области и нижних конечностях, которые развились в течение трех дней, лихорадку, одышку, резкую слабость. Проведена КТ-ангиография нижней полой вены: глубокие вены нижних конечностей до уровня колен тотально обтурированы тромбомассами, нижняя полая вена ниже впадения почечных вен не визуализируется. Компьютерная томография органов грудной клетки (ОГК): признаки ТЭЛА. Клинический диагноз основной: тромбоз глубоких вен бедра обеих конечностей, нижней полой вены, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Сопутствующий: подозрение на гематогенную тромбофилию (повышение активности VIII фактора свертывания и PAI-1-полиморфизм в гетерозиготном состоянии). В октябре 2017 г. на фоне приема варфарина вновь состояние ухудшилось: появились боли и отеки в области правой голени, подъем температуры тела до 38,5-39 °С. Международное нормализованное отношение (МНО) 1,49. Диагноз: тромбоз вен правой голени. Доза варфарина была увеличена до 5 мг/сут. с положительной динамикой. МНО 1,92-2,2 (контроль 1 раз в неделю). На фоне варфарина единичные эпизоды носовых кровотечений, купируются самостоятельно в течение нескольких минут. Пациенту исключены системная красная волчанка, ревматоидный артрит, анти-фосфолипидный синдром. В январе 2018 г. выявлены протромботические полиморфизмы: F5Leiden, F2G20210A не обнаружены, PAI-1-полиморфизм в гетерозиготном состоянии. Итак, у пациента был неспровоцированный массивный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и нижней полой вены, осложнившийся ТЭЛА, с рецидивом тромбоза на фоне терапии варфари-ном. Из исследования факторов риска тромбозов было выявлено повышение активности VIII фактора свертывания, выявлен PAI-1-полиморфизм в гетерозиготном состоянии, то есть потенциальный маркер тромбофилии (уровень доказательности -группа B). Пример № 2. Мальчик, 10 лет. Клинический диагноз основной: аллергический васкулит, кожносуставной и абдоминальный синдромы, под-острое (непрерывно рецидивирующее) течение. Сопутствующий: подозрение на гематогенную тромбофилию [полиморфизм генов А7:10976 G > A (Arq 353Gln), FGB: G-455A (G-467A), ITGA2: С807Т, ITGB3: Р1А1/Р1А2 0-еи33Рго;Т1565С; НРА-1 b), SERPINT1: 4G/5G (Pal1 4G5G; Ins/del G) в гетерозиготном состоянии]. Генетическое исследование маркеров тромбофилии представлено в табл. 1. Выявлены: полиморфизм генов А7:10976 G > A (Arq 353Gln), FGB: G-455A (G-467A), ITGA2: С807Т, ITGB3: Р1А1/Р1А2 (-еи33Рго;Т1565С; НРА-1 b), SERPINT1: 4G/5G (Pal1 4G5G; Ins/del G) в гетерозиготном состоянии, участвующие в формировании предрасположенности к различным распространенным патологиям свертывающей системы крови и сердечно-сосудистой системы. Таблица 1 Результаты генетического исследования маркеров тромбофилии Исследование Результат F13A1. Val134Leu (Val35Leu) Val/Val F2:G20210A G/G F5:Factor V Leiden (G1691A; Arq506GIn) G/G A7:10976 G > A (Arq 353Gln) G/A FGB: G-455A (G-467A) G/A ITGA2: С807Т G/Т ITGB3: Р1А1/Р1А2 (-еи33Рго;Т1565С; НРА-1 b) Leu/Pro SERPINT1: 4G/5G (PAI-1 4G5G; Ins/del G) 5G/4G Таким образом, у ребенка наблюдается сочетание сосудистой (приобретенной) тромбофилии, лежащей в основе патогенеза аллергического васкулита, и гематогенной (врожденной) формы. Это, возможно, и повлияло на торпидный, рецидивирующий характер течения заболевания. Пример № 3. Девочка, 5 лет. Диагноз: хронический миокардит. Недостаточность митрального и трикуспидального клапанов. Кардиофиброз, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 2А ст. I ФК по Ross. Сопутствующий диагноз: наследственная тромбофилия (гомозигота MTRR, гетерозигота ITGB 1, гетерозигота MTHFR). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (RT-PCR) проведено молекулярно-генетическое обследование на предрасположенность к тромбозам (табл. 2). Таблица 2 Генетическое исследование маркеров тромбофилии Ген Название гена Полиморфный маркер Резуль тат Приме чание FV Фактор коагуляции V (фактор Лейдена) G1691A G/G Норма FII Фактор коагуляции II (протромбин) G20210A G/G Норма ITGB3 Субъединица Ша интегрина тромбоцитов аИЬбета3 Leu33Pro Leu/Pro Г етеро-зигота PLAN H1 Ингибитор активатора плазминогена типа 1 5G(-75)4G 5G/5G Норма FGB Фибриноген В G(-455)A G/G Норма MTHFR Редуктаза 5,10метилентетрагидрофолата C677T C/T Г етеро-зигота MTRR Редуктаза синтеза метионина A66G G/G Гомо зигота MTR Метионин синтеза A2756G A/A Норма Таким образом, выявлены генетические факторы, которые могут приводить к снижению фибрино-литической активности крови: гомозигота MTRR (метионин синтетаза) А/А, гетерозигота ITGB 1 (субъединица Ша интегрина тромбоцитов) Leo-Pro, гетерозигота MTHFR (редуктаза 5,10-метилентетра-гидрофолат) С/Т. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Все дети с тромбозами, независимо от их происхождения, должны обследоваться на носи-тельство основных маркеров тромбофилии (из группы А). В педиатрии выявление маркеров тромбофилии при отсутствии тромбозов в анамнезе не является показанием к лечению или профилактике, однако, если у ребенка с тромбозом выявлены протромботические полиморфизмы, вопрос о вторичной профилактике должен решаться избирательно.

作者简介

N. Otto

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: natalia.otto@yandex.ru

G. Sagitova

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

M. Ledyaev

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

R. Garyanin

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

E. Ishchenko

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

M. Shtepo

FSBEI HE «Astrakhan State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

V. Shouldis

SBIH AR «Children's city polyclinic № 4»

参考

补充文件