CASE OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE I WITH ASTROCYTOMA OF THE BRAIN IN THE PRACTICE OF PEDIATRICIAN

Full Text

Нейрофиброматоз (НФ) - наследственное системное заболевание с характерными изменениями на коже, в нервной системе, сочетающимися с аномалиями в других органах и системах макроорганизма, и предрасполагающее к развитию опухолей у человека [11, 12]. Нейрофиброматоз II типа (НФП) впервые описан в 1822 г. шотландским хирургом Wishart. НФ I типа (НФО был изучен в 1882 г. учеником Вирхова von Recklinghausen. В 1916 г. Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингхаузена». Однако после молекулярно-генетических исследований (результаты опубликованы в 1985 и 1987 гг.) были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НВФI и НФП и доказано, что это совершенно ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода [9]. Описано всего восемь типов нейрофибромато-за, однако в последнее время большинство из них (кроме НФИ) считаются абортивными формами НФ! и в качестве самостоятельных абортивных форм не выделяются [9]. НФ1 и НФ11 являются аутосомно-доминантными генетическими заболеваниями без какого-либо расового или полового преобладания. Их локусы находятся соответственно на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2 [9, 11 12]. Расположенные здесь гены кодируют синтез супрессоров опухолевого роста (белков нейрофибромина и мерлина), которые обеспечивают динамический контроль клеточного роста. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения [11, 12]. При генетическом дефекте в соответствующих хромосомах динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост [9, 11]. Для указанных заболеваний типична высокая частота спонтанных мутаций, в результате чего 50 % клинических случаев являются спорадическими. Оба заболевания характеризуются 100%-й пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью. НФ1 довольно распространен, его частота составляет примерно 1:3000. Частота НФ11 равняется 1:40000. Для обоих состояний характерна генетическая мозаичность [9, 11]. Н е й р о ф и б р о м ато з I типа, или болезнь Реклингхаузена, относится к группе факоматозов (греч. phakos - пятно) и представляет собой по-лисистемное заболевание, при котором в пато-логи-ческий процесс вовлекаются первично или в результате осложнений любая система или орган [9]. Нейрофиброматоз I типа характеризуется преимущественно кожными проявлениями (гипер-пигментированными макулами цвета кофе с молоком, кожными и подкожными нейрофибромами), опухолями невральных оболочек (нейрофибромы), глиомами зрительного тракта и другими нейроонко-логическими заболеваниями, целым рядом костных аномалий, когнитивным дефицитом и повышенным риском опухолевого роста за пределами нервной ткани [1, 4]. Поэтому не вызывает сомнения значимость раннего выявления заболевания, использования для этой цели диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу, в соответствии с которыми диагноз НФ1 (классического, периферического, собственно болезни Реклингхаузена) может быть поставлен при наличии у больного не менее двух следующих признаков: не менее 5 пигментных пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте; 2 или более нейрофибром любого типа или 1 плексиформной ней р офибромы; мелкие пятна типа веснушек в подмышечных или паховых складках; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; глиома зрительного нерва; 2 или более узелков Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; наличие у родственников первой степени родства НФ1 по тем же критериям [5]. Самым ранним проявлением заболевания являются пигментные пятна крупных размеров. У большинства больных они появляются с рождения, у 17 % развиваются к концу первого года жизни, у остальных - к 10 годам. Мелкие пятна типа веснушек появляются позже. Самый ранний возраст наличия этого признака - 6 лет. Его наблюдают у 42 % больных до 10-летнего возраста, а к 20 годам - у 96 % больных [1, 4, 5, 6, 9, 10]. В то же время проявлением болезни Реклингхаузена может быть солитарная кожная нейрофиброма. Поэтому во всех случаях нейрофибром необходимо клиническое обследование родственников. Такой важный для оценки тяжести и прогноза заболевания признак, как плексиформная нейрофиброма, отмечали у 18 % больных. Первыми симптомами малигнизации являются болезненность и быстрое увеличение в размерах. Случаев возникновения нейрофибром у больных в возрасте до года не было; до 10-летнего возраста они выявлены лишь у 30 % больных, а к 20 годам - у 70 %. У большинства больных нейрофибромы множественные. Отмечается неодинаковое соотношение у разных больных основных кожных признаков заболевания - пигментных пятен цвета кофе с молоком, мелких пигментаций по типу веснушек в крупных складках и нейрофибром [1, 4, 5, 6, 9, 10]. Выделяют следующие клинические варианты НФ1: - с доминированием нейрофибром и малочисленными пигментными пятнами; - с преимущественными проявлениями в виде крупных (более 15 мм) пигментных пятен и немногочисленными, в основном подкожными, нейрофибромами; - с пигментными элементами в виде рассеян н ых п о всему кожному покрову мелких пятен типа веснушек в сочетании с крупными пятнами, без или с единичными нейрофибромами; - смешанный, наиболее распространенный клинический вариант [1, 4, 5, 6, 10]. Выпуск 3 (75). 2020 139 ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: С прогностической точки зрения, наиболее благоприятным является вариант с генерализованной веснушчатостью. В этой группе больных нейрофибромы чаще единичные, развиваются, как правило, поздно, после 20 лет, плексиформ-ных нейрофибром в этой группе не отмечается, также как и умственной отсталости и выраженных неврологических нарушений. В группе с доминированием крупных пигментных пятен почти у 50 % больных выявляют плексиформные нейрофибромы, имеющие повышенный риск озлокачествления. Имеются данные о том, что при наличии у больного нейрофиброма-тозом большого пигментного пятна, пересекающего срединную линию тела, следует быть настороженным в отношении параспинально расположенных плексиформных нейрофибром [1, 4, 6, 9, 10]. Среди внекожных изменений наиболее часто встречаются глазные и костные. Основными офтальмологическими признаками являются узелки Лиша, обнаруженные у 77 % больных. Их появление происходит позднее пигментных пятен, но значительно раньше нейрофибромы. У 2,9 % пациентов выявляют глиому зрительного нерва, у 26 % пациентов отмечают снижение остроты зрения разной степени, у 8 % - косоглазие, у 5,8 % - птоз. Из других органов и систем наиболее пораженной является нервная система. Частые головные боли различной интенсивности отмечены у 37 % пациентов. У 24 % пациентов выявляют гипертен-зионно-гидроцефальный синдром, у 3 % - судорожный синдром. Отмечены также такие изменения, как снижение слуха, дизартрия, косноязычие, нарушенная координация движений. У некоторых больных выявлено отставание в умственном развитии [1, 4, 6, 9, 10]. При проведении электроэнцефалографии патологические изменения были обнаружены в 60 % случаев, минимальные - в 16 %. При компьютерной томографии головного мозга и зрительных нервов у 16 % больных обнаружены неспецифические нарушения, у 50 % - патологические, включая глиому зрительного нерва. Из эндокринных нарушений - увеличение щитовидной железы разной степени. Наблюдается также поражение сердечно-сосудистой системы и органов желудочно-кишечного тракта и почек [1, 4, 6, 9, 10]. Тяжесть течения НФ1 определяется наличием таких симптомов, как плексиформная нейрофиброма; опухоли центральной нервной системы, в частности глиомы зрительного нерва; тяжелых форм сколиоза, псевдоартроза, умственной отсталости и некоторых других осложнений, особенно малигнизации. С повышенной частотой регистрируются феохромоцитомы. Причиной смерти больного может стать нарушение ликворо-обращения при локализации нейрофибром в головном мозге [13]. Нейрофиброматоз является прогрессирующим заболеванием, поэтому симптомы патологии со временем будут ухудшаться. Лишь у некоторых людей признаки болезни остаются неизменными на протяжении долгого времени. Ход течения болезни для конкретного пациента предсказать трудно, у большинства больных с течением времени отмечаются симптомы средней или умеренной тяжести. Нейрофиброма под или на коже со временем может увеличиваться [10, 11]. Пренатальная диагностика НФ1 проводится в случаях выявления больных (или бессимптомных / малосимптомных носителей патологического гена) родителей. Для раннего клинического выявления больных НФ1 и их диспансеризации, преемственности ведения и проведения адекватных мер первичной и вторичной профилактики осложнений НФ1 важно повышение уровня профессиональной подготовки врачей первичного (амбулаторнополиклинического) звена здравоохранения, включая врачей (педиатров, участковых и семейных врачей, неврологов, дерматологов, офтальмологов, хирургов, нейрохирургов и др.) и среднего медицинского персонала (патронажных и участковых медицинских сестер). При выявлении любых признаков роста или изменения цвета, плотности нейрофибром на коже или при увеличении размеров плексиформных нейрофибром и/или опухолей ЦНС показана консультация онколога в ургентном порядке [13]. Осложнения разнообразны по характеру и включают: слепоту вследствие опухолей зрительных нервов (чаще оптических глиом); злокачественную трансформацию (малигнизацию) опухолей, чаще опухолей ЦНС и плексиформных нейрофибром; развитие феохромоцитомы с симптоматической злокачественной артериальной гипертензией [12]; эссенциальную артериальную гипертензию (частое осложнение, может развиться в любом возрасте) [12]; стеноз почечной артерии и коарктацию аорты, связанные со специфичным для НФ1 васкулитом; НФ1-ассоциированную васку-ло патию с поражением коронарных и церебральных артерий (серьезное или даже фатальное осложнение); снижение (потеря) функции периферических нервов за счет длительного сдавления опухолями (компрессионная невропатия); косметические дефекты вследствие расположения опухолей на лице и открытых участках кожи, в том числе в местах постоянной микротравматизации; деформация и/или патологические переломы костей конечностей; сколиоз (кифосколиоз) и деформация грудной клетки [2, 3, 7, 8, 12]. ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: Поэтому в предупреждении осложнений заболевания очень важны ранняя диагностика нейрофиброматоза, диспансерное наблюдение за больными (с привлечением для обследования в первую очередь таких специалистов, как невропатолог, окулист, травматолог-ортопед, эндокринолог, педиатр), периодический контроль наиболее поражаемых органов и систем для своевременного обнаружения и лечения патологии. Лечение больных с нейрофибромами, которые стали злокачественными, может включать хирургию, облучение и химиотерапию. Также данные методы могут использоваться для уменьшения размера глиом зрительного нерва и контроля болезни. Некоторые костные аномалии, такие как сколиоз, могут быть исправлены хирургическим путем [4]. Лечение других состояний, связанных с нейро-фиброматозом, направлено на управление или облегчение симптомов. Головная боль и судороги лечатся с помощью лекарств. Дети с данной патологией имеют высокий риск получения инвалидности, поэтому они должны проходить тщательное неврологическое обследование перед поступлением в школу, а также тесты для оценки вербальных и пространственных навыков [4]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определить диагностические критерии и характер течения НФ для раннего клинического выявления таких больных. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Проведено клиническое наблюдение. Пациент Артем Р. Дата рождения 19.11.2012 г. Рожден от 2-й беременности (первая беременность -медицинский аборт) на фоне угрозы прерывания и анемии. Мать Rh(-), отец Rh(+) без титра антител. Роды I срочные в 39 недель. В родах церебральная ишемия I степени, кефалогематома правой теменной области. Масса тела при рождении 3500 г, длина 53 см. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. Раннее физическое и психомоторное развитие соответствовало возрасту. Вскармливание грудное до 1 года, прикорм по возрасту. Наблюдался неврологом с диагнозом: перинатальная энцефалопатия, синдром тонусных нарушений. Привит по Национальному календарю. ОРВИ 2-3 раза в год. Семейный анамнез не отягощен. После травмы 30.01.2017 г. в возрасте 4 лет 2 месяцев ребенок ударился головой, сознания не терял, утром следующего дня возникла однократная рвота. К врачу не обращались, самочувствие не страдало. Через 2 недели появились жалобы на головную боль и головокружение. Обратились к невропатологу, была проведена компьютерная томография (КТ) головного мозга, выявлены признаки супрацеллярного объемного образования справа, гидроцефальный синдром. 02.03.2017 г. проведена магнитно-резонансная томография с контрастом (МРТ+КУ) головного мозга, обнаружена опухоль хиазмы и зрительных трактов, окклюзивная гидроцефалия. 07.04.2017 г. госпитализирован в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России, г. Москва. При осмотре диагностированы единичные пятна цвета кофе с молоком размером 3-5 мм на груди, животе, приподнимающиеся над поверхностью кожи. При МРТ обследовании обнаружены объемные образования базальных отделов справа, левого миндалевидного тела, зрительных нервов и хиазмы, и структурные изменения полушарий мозжечка, вероятно, глиомы. Оперирован 12.04.2017 г. в 4 года 5 месяцев, произведено частичное удаление опухоли правого зрительного бугра с электрофизиологи-ческим контролем. Гистологическое исследование от 19.04.2017 г. - пилоидная астроцитома WHO Grade I. Послеоперационный период протекал без осложнений, нарастание неврологической симптоматики не наблюдалось. В 4 года 9 месяцев отмечено прогрессирование мышечной слабости больше слева, снижение остроты зрения, появление множественных пятен цвета кофе с молоком. В сентябре 2017 г. при контроле МРТ выявлен рост опухоли правого зрительного бугра. 30.10.2017 г. повторно госпитализирован в ФГАУ «НМИЦН имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России, г. Москва. Консультирован эндокринологом: вес - 28,8 кг, рост - 122 см, тестикулы - 4 мл. Гормоны крови: лютеинизирую-щий (ЛГ) - 0,09 мМЕ/л, фолликулостимулирующий (ФСГ) - 1,89 мМЕ/л, тестостерон - 0,419 нмоль/л. Костный возраст соответствовал 5 годам. Диагноз: Преждевременное половое развитие. Рекомендовано динамическое наблюдение. При МРТ головного мозга без и с КУ от 31.10.2017 г. в области хиазмы определялись 2 образования размером 14 * 9,8 и 12 * 8,5 мм, которые неоднородно накапливали контрастное вещество. По сравнению с МРТ от 02.03.2017 г. размеры образования уменьшились. В области базальных ядер справа определялось образование размерами 23 * 18 * 23,5 мм, в динамике размеры образования уменьшились. В проекции правой ножки мозга определялось образование размерами 22 * 22 * 23,5 мм, размеры в динамике увеличились. В надгиппокомпальной области слева определялось зона повышенного сигнала размерами 18,5 * 17,5 * 23,3 мм, в динамике размеры увеличились. Выпуск 3 (75). 2020 141 ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: 24.10.2017 г. осмотрен окулистом: 0D-0,015, 0S-0,07; частичная атрофия зрительных нервов, анизокория, сходящееся содружественное косоглазие, слабость конвергенции. 01.11.2017 г. повторно консультирован нейроонкологом, заключение: с учетом установленного диагноза и локализации опухоли, снижения зрительных функций рекомендовано проведение полихимиотерапии (ПХТ): карбоплатин 2 2 550 мг/м и винкристин 1,5 мг/м 1 раз в 7-10 дней длительно. 08.11.2017 г. наблюдалось ухудшение состояния в виде нарастания слабости в левых конечностях, общей слабости, появление головных болей - данная симптоматика появилась остро после прыжков на батуте, была назначена дегидратационная терапия. На фоне лечения отмечено ухудшение состояния: головная боль, снижение уровня сознания, левосторонний гемипарез, увеличение степени атаксии, ухудшение зрения, нарушение глотания. На МРТ от 08.12.2017 г. - увеличение опухоли правого зрительного бугра, нарастание окклюзионной гидроцефалии, с признаками грубой компрессии третьего желудочка. 25.12.2017 г. проведено удаление опухоли правой ножки среднего мозга с физиологическим мониторингом. Гистологически - пилоидная астро-цитома WHO Grade I. В послеоперационном периоде состояние стабильное, недостаточность n. oculomotorius справа, парез n. facialis слева, псевдобульбарная симптоматика. Рекомендовано продолжить полихимиотерапию. В 5 лет 4 месяца состояние вновь ухудшилось: стали более выражены проявления левостороннего гемипареза, однократная рвота, усиление головной боли - данная симптоматика появилась остро, после прыжков на батуте. Проводилась консервативная дегидратационная терапия. Улучшения не отмечалось. При контроле МРТ головного мозга выявлена субдуральная гематома в правой лобно-височно-теменной области с компрессией прилежащих отделов мозга. Консультирован нейрохирургом, диагноз: хроническая субдуральная гематома справа, рекомендовано оперативное лечение. 20.03.2018 г. выполнена костно-пластическая трепанация черепа справа, с удалением хронической субдуральной гематомы. После проведения операции состояние не улучшилось. Отмечалась дизартрия, асимметрия лица (сглаженность левой носогубной складки, опущение левого угла рта, ограничение его подвижности; птоз верхнего века справа), мидриаз, анизокория (ОД > ОS), ограничение движения глазных яблок вверх, вправо, влево; снижение мышечной силы на фоне повышения мышечного тонуса слева; ограничение объема активных движений в левых конечностях, больше в руке; повышение периостальных и сухожильных рефлексов S > D; координаторные пробы неудовлетворительные слева; атаксия. Кожные покровы со множественными пятнами цвета кофе с молоком. 04.04.2018 г. выявлено значительное увеличение показателей гормонального профиля: ЛГ - 2,7 мМЕ/л, ФСГ - 8,6 мМЕ/л, тестостерон - 7,4 нмоль/л. Костный возраст - 7-7,5 лет. Проведена проба с диферелином, высокие подъемы ЛГ свидетельствовали о пубертатном характере гонадотропной секреции; максимальный выброс ЛГ - 23 мМЕ/мл, ФСГ - 24 мМЕ/мл. Половое развитие по Таннеру: тестикулы - 6 мл. Вес - 29,2 кг, рост - 123 см. Диагноз: Е30.1 Центральное прежде-в р ем енное половое развитие. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Диагноз: Основной: С71.8. Пилоидная астро-цитома хиазмы и зрительных трактов. Состояние после частичного удаления опухоли правой ножки среднего мозга (12.04.2017). Продолженный рост опухоли. Состояние после ПХТ. Состояние после удаления опухоли правой ножки среднего мозга с физиологическим мониторингом (25.12.2017). Состояние после ПХТ. Состояние после оперативного лечения по поводу хронической субдуральной гематомы справа, осложненной дислокационным синдромом (20.03.2018 г.). Состояние в процессе ПХТ. Осложнения: Частичная атрофия дисков зрительных нервов. Анизокория. Сходящееся содружественное косоглазие. Слабость конвергенции. Парез лицевого нерва слева. Левосторонний гемипарез. Окклюзионная гидроцефалия. Сопутствующие заболевания: Прежцевре-менное половое развитие, изосексуальное, центрального генеза. Экзогенно-конституциональное ожирение 1 степени. Фоновый диагноз: Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена). В 5 лет 10 месяцев на фоне лечения при проведении контрольных исследований выявлено снижение показателей гормонального профиля ЛГ - 0,4 мМЕ/л (было 2,7), тестостерон - 1,0 нмоль/Л (было 7,4). МРТ-картина головного мозга, несмотря на постоянно проводимую ПХТ, претерпела незначительные изменения: некоторое уменьшение размеров образования в базальных ядрах справа, сохранились объемные образования в области хиазмы зрительных трактов надгиппокампальной области и правой ножки среднего мозга. ijcaeTDpfe ©©ffiTrf 0Щ>: В 6 лет в связи с аллергической реакцией на карбопластин рекомендовано провести 10 циклов ПХТ по протоколу SIOP LGG 2004 (версия 2010) препаратами: - винкристин 1,5 мг/м ; - цисплатин 30 мг/м2; - циклофосфамид 1500 мг/м . С ноября 2018 г. получает диферелин 3,75 мг 1 раз в 4 недели либо 11, 25 мг 1 раз в 12 недель, длительно, постоянно. До 7 лет 4 месяцев получил 9 курсов ПХТ 2-й линии. При комплексном обследовании данных за продолженный рост и диссеменацию опухоли не выявлено. ЯМРТ головного мозга от 07.11.2019 г. свидетельствует об уменьшении размеров объемных образований в области хиазмы (справа - 7,0 х 7,0 х 2,0 мм, слева - 8,0 х 11,0 х 7,0 мм). Офтальмологический и неврологический статус без отрицательной динамики. Отмечается стабилизация клинических проявлений болезни. С учетом объем проведенной терапии и достигнутого эффекта рекомендовано лечение завершить и проводить динамическое наблюдение. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Особенностью проявлений данного клинического случая является отсутствие отягощенности семейного анамнеза; сочетание кожных проявлений, множественных поражений нервной системы, осложнившихся хронической субдуральной гематомой, эндокринных нарушений и внекож-ных проявлений (глазные симптомы, нарушение слуха и речи); отсутствие существенной положительной динамики, несмотря на неоднократно проводимое хирургическое лечение и длительную полиохимиотерапию. Несмотря на стабилизацию клинических проявлений болезни, у данного пациента имеется неблагоприятный прогноз с возможным прогрессированием патологического процесса. Для раннего клинического выявления больных НФ1, с использованием для этой цели диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофибро-матозу, преемственности ведения и проведения адекватных мер первичной и вторичной профилактики осложнений НФ1 важно знание данной патологии врачами первичного звена здравоохранения, включая врачей-педиатров, участковых и семейных врачей, неврологов, дерматологов, офтальмологов и хирургов.

About the authors

T. N Buchkova

FSBEI HE «V.I. Razumovsky Saratov State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

N. I Zriachkin

FSBEI HE «V.I. Razumovsky Saratov State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: nizryach@yandex.ru

G. I Chebotareva

FSBEI HE «V.I. Razumovsky Saratov State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

O. V. Tihnenko

SHI «Saratov city children's hospital № 7»

References

Supplementary files