PHARMACOVIGILANCE IN YAROSLAVL REGION ON THE EXAMPLE OF ANTIBACTERIAL DRUGS

Full Text

Надзор за безопасностью лекарственных средств осуществляется на всех этапах жизненного цикла лекарственного препарата: начиная с его разработки до завершения обращения на рынке [4]. Новая информация при использовании как инновационных лекарственных средств (ЛС), так и применяемых в течение многих лет может регистрироваться в течение всего периода их оборота [12]. Для постоянного и обновляемого обмена информацией о безопасности лекарственных препаратов (ЛП) внедрена надлежащая практика фармаконадзора. С 2016 г. количество сообщений о случаях серьезных нежелательных реакциях возросло с 23 % от общего количества извещений до 69 % в 2018 г., что свидетельствует о повышении эффективности фармаконадзора [9]. Нежелательные реакции (НР) могут оказывать непосредственное влияние на здоровье, длительность и качество жизни пациента, представляя собой весомую угрозу для системы здравоохранения. Применение ЛС в клинической практике должно базироваться на обязательной оценке соотношения польза - риск, когда польза от воздействия ЛС превышает потенциальный риск [7, 8]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Анализ структуры и информации спонтанных сообщений, поступивших в Центр фармаконадзора в Ярославской области в 2018-2020 гг. Объектами исследования являлись сообщения o НР на лекарственные средства, переданные в Центр фармаконадзора в Ярославской области в 2018-2020 гг. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Работа была разделена на 2 этапа: сбор информации и аналитический этап. На этапе сбора информации для oрганизации эффективной рабoты системы спонтанных соoбщений пoсредством компьютерной сети была организована база данных спонтанных сообщений, oбеспечена доступность и достоверность сведений, приведенных в сообщениях о НР специалистами медицинских организаций Ярославской oбласти. Завершающий этап анализа информации состоял из oпределения причиннo-следственной связи (ПСС) междy пoлучаемым ЛП и НР и пoдведения итогов мoнитoринга безoпаснoсти ЛП. Для этого были применены критерии ВОЗ и алгоритм Наранжо (1981), рекомендованные Федеральной службoй по надзoру в сфере здравоoхранения. При анализе НР главной информационной базой официально утвeржденных инструкций по медицинскому примeнению ЛП, зарeгистрированных нa тер-ритoрии РФ, являлся сайт Государственного рeeстра лeкарственных средств http://grLs.rosminzdrav.ru. В Центр фармаконадзора в Ярославской области извещения o НР поступали по электрoнной пoчте, телефону или при заполнении электронной формы на сайте. Для oбеспечения валиднoсти дaнных о группах ЛС и^ользовалась анатoмо-терапевтичeски-химичeская (АТХ) классифигация (ee пeрвый и второй урoвень), рекoмендованная ВОЗ (1981); для классифигации пoражений oрганов и систем, характеристики симптомов нежелательной реакции - терминология MedDRA Все извещения о НР, занесенные в базу данных Центра фармаконадзора в Ярославской области, были выгружены в формате ExceL-файлов. Результаты обработки спонтанных сообщений о НР на лекарственные средства заносились в единую таблицу, выполненную с помощью программы Мкго^оЛ Office Ехсе1 2010. Рис. 1. Количество зарегистрированных НР на ЛП в 2018-2020 гг. (различия статистически значимы p = 0,006, критерий х2 Пирсона) Статистическая обработка данных проводилась с использованием программных пакетов «Statistica 13.1» (Stat Бо^), R 4.0.3 и Microsoft Excel (2010). Порядковые, категориальные и качественные данные представлены с помощью абсолютных частот (количества наблюдений) и относительных частот (процентов). Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей; качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами. Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) была установлена на уровне 0,05 для всех сравнений. Сравнение групп для порядковых, категориальных и качественных данных осуществлялось с помощью критерия х2 Пирсона (с поправкой на непрерывность в случае, если хотя бы в одной из ячеек ожидаемая частота явления будет от 5 до 10). Различия между исследуемыми пaраметрами счт^лись стaтистически знaчимыми при p < 0,05 [2]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Анализ извещений о НР, поступивших в Центр фармаконадзора в Ярославской области в 2018-2020 гг. Центром Фармаконадзора в Ярославской области с июля 2018 по декабрь 2020 гг. включительно зарегистрировано и передано в «АИС Росдравнадзор» 467 сообщений о НР. Среди них 275 нежелательных и 189 серьезных нежелательных реакций (СНР). Различия для распределения нежелательных событий по признаку серьезности в указанные годы являются статистически значимыми с преобладанием СНР в 2018 году и обратной ситуацией в 2019 и 2020 гг. (рис. 1). Подозреваемые лекарственные средства распределялись в группы, соответствующие классификации ЛП в Государственном реестре лекарственных средств. Все препараты, в отношении которых возникли НР, были агрегированы в группы с использованием АТХ классификации фармакологических групп. Распределение НР по классу АТХ подозреваемого ЛП отражено в табл. 1. Таблица 1 АТХ Количество НР, абс.* Количество НР, %* J01 Противомикробные препараты для системного применения 82 17,67 N03 Противоэпилептические препараты 64 13,79 R03 Препараты для лечения бронхиальной астмы 35 7,54 A10 Препараты для лечения сахарного диабета 31 6,68 J05 Противовирусные препараты 28 6,03 L04 Иммунодепрессанты 28 6,03 B01 Антикоагулянты 23 4,96 N04 Противопаркинсонические препараты 18 3,88 L01 Противоопухолевые препараты 17 3,66 A09 Препараты, способствующие пищеварению 15 3,23 L03 Иммуностимуляторы 11 2,37 A07 Противодиарейные, кишечные 10 2,16 B03 Антианемические 10 2,16 J04 Препараты, активные в отношении микобактерий 10 2,16 M01 Противовоспалительные и противоревматические 7 1,51 A05 Препараты для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей 6 1,29 * Различия статистически значимы p < 0,001, критерий х2 Пирсона Количество ЛС согласно кодам АТХ (критерий х2 Пирсона, p = 0,002) Согласно представленным результатам, наиболее часто регистрируемым, были сообщения для противо-микробных (класс J01) - 17,67 % (п = 82), противо-эпилептических ЛП (класс N03) - 13,79 % (п = 64), препаратов для лечения бронхиальной астмы (класс R03) - 7,54 % (п = 35). 25 НР поступило на препараты для лечения сахарного диабета (6,68 %). По 28 НР было зарегистрировано для противовирусных препаратов и иммунодепрессантов. Анализ извещений о НР на антибактериальные средства для системного применения за 2019 и 2020 гг. Среди НР по причине применения противо-микробных препаратов для системного применения в 2019 г. было выявлено 45,07 % (п = 32) НР, в 2020 г. - 54,93 % (п = 39) НР. За 2020 г. наблюдается рост серьезных нежелательных реакций на 10,33 % (рис. 2). Л п 23 24 15 2 U 0 2019 ■ НР 1СНР 2020 Рис. 2. Количество НР и СНР за 2019 и 2020 гг. Причиной роста нежелательных реакций в 2020 г. возможно является применение антибактериальных препаратов для лечения сопуствующей бактериальной инфекции при COVID-19, согласно Временным методическим рекомендациям по профилактики, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Министерства здравоохранения Российской Федерации (11 версия от 07.05.2021). Наибольшее число НР было выявлено при стационарном лечении (80,28 %), что может быть обусловлено ограничением самостоятельного применения антибактериальных ЛП по причине контролируемого рецептурного отпуска таких ЛП. В 2020 г. значительно изменилась структура распределения НР в зависимости от вида лечения: возросло количество НР при амбулаторном применении антибактериальных препаратов, что подтверждено статистически (табл. 2). Таблица 2 Возраст, НР всего 2019 2020 Всего Амбулаторное* абс. 2 12 14 % 6,25 30,77 19,72 Стационарное* абс. 30 27 57 % 93,75 69,23 80,28 * Различия статистически значимы p < 0,05, точный критерий Фишера. Структура НР в зависимости от вида лечения Более чем в 80 % сообщений отсутствовала информация о нарушениях функции почек или печени, что свидетельствует о неполноте заполнения извещений о нежелательных реакциях. Среди указанного класса АТХ лидируют антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда -9 назначений в 2019 г. и 17 - в 2020 г. (чаще всего использовались ЛП с МНН цефтриаксон, цефотаксим и цефазолин). За 2020 г. возросло количество НР на препараты аминогликозидного (МНН - амикацин) ряда и карбапенемы (МНН - имипенем и меропе-нем). Применение фторхинолонов и пенициллинов сопровождалось одинаковым количеством НР за оба года (рис. 3). Л ■■ nl II i: 17 18 16 14 12 10 8 6 4 2 2 0 Ж Ж / Г сг о •г Ж # Л ТО4 АГ АУ ж # ^ & Ж Ж Ж ж ■ 2019 12020 Рис. 3. Сравнение использования АБ препаратов различных классов в 2019 и 2020 гг. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии, согласно Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (11 версия от 07.05.2021), включает в себя применение пенициллинов (ингибиторозащищенного амокси-циллина), макролидов, респираторных хинолонов, цефалоспоринов третьего поколения [1]. Активное применение антибактериальных препаратов данных классов провоцирует возникновение большего числа НР в 2020 г., по сравнению с 2019 г. (рис. 4). Наиболее часто встречающимися проявлениями НР были кожные проявления: зуд и высыпания. Чаще стали встречаться НР, затрагивающие функции ЖКТ: тошнота и рвота, псевдомембранозный колит, диарея. В 2020 г. наблюдались реакции анафилактического шока, изменения показателей крови, судорожный синдром и лихорадка. Отмечалось снижение эпизодов гиперемии и крапивницы (рис. 4). Согласно общепринятым представлениям антибиотики лидируют по количеству НР [13, 24], и в нашем случае большинство НР относились к этому классу АТХ. В 2020 г. в обновленную базу данных «Фармаконадзор 2.0» Автоматизированной информационной системы Росздравнадзора поступило и рассмотрено 58 495 сообщений субъектов обращения лекарственных средств о нежелательных реакциях и терапевтической неэффективности при применении лекарственных препаратов [3]. По данным Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, на сегодняшний день антибактериальные препараты для системного использования занимают лидирующее положение в базе данных «Фармаконадзор» - их число составляет 23 164 сообщения о НР, что также подтверждает данные нашего исследования. Рис. 4. Сравнение количества НР в 2019 и 2020 г. По результатам фармаконадзора, в Минздрав России направлено 29 писем о новых данных по безопасности и эффективности лекарственных препаратов для рассмотрения вопроса о необходимости внесения изменений в регистрационное досье ЛП, отмены государственной регистрации, либо иных дополнительных исследований качества, эффективности и безопасности ЛП. Указанные письма касались новых данных по безопасности и эффективности лекарственных препаратов, в том числе и такого антибиотика группы пенициллинов, как амоксициллин [3]. Продажи антибактериальных препаратов в российских аптеках по итогам девяти месяцев 2020 г. составили 28,6 млрд руб., превысив показатели аналогичного периода прошлого года на 14 %. Увеличение применения противомикробных препаратов связано с тем, что несколько международных непатентованных наименований (МНН) были включены Минздравом в список лекарств, рекомендованных для лечения коронавируса (COVID-19) [6]. Первый всплеск продаж зафиксирован в середине марта, повышенный спрос наблюдался в течение весны и лета прошлого года, осенью отмечается сильный скачок. Продажи азитромицина в сентябре выросли почти в 2,4 раза (в сравнении с сентябрем 2019 г.), левофлоксацина -в 2,2 раза, цефотаксима - в 1,7 раза, умифеновира -в 3,1 раза [5]. Применение антибиотиков описано более чем в 70 % случаев лечения COVID-19 [19, 22]. Подозрение на сопутствующую бактериальную пневмонию и доказательства суперинфекции, возможно, были мотивирующим фактором такого широкого использования. Однако некоторые исследования показывают, что бактериальная инфекция встречается редко, менее чем в 10 % случаев [16, 23]. Неправильное назначение антибиотиков пациентам с COVID-19 может привести к предотвратимым осложнениям, включая повышенную бактериальную резистентность [15, 25]. Наиболее частыми НР были кожные реакции гиперчувствительности, связанные с применением антимикробных препаратов, подобные результаты были описаны в исследовании Machado-ALba JE и др. [17] р-лактамы являются наиболее часто используемыми антибиотиками, которые вызывают кожные побочные реакции [26]. Знание о наиболее распространенных НР в стране может помочь сообществам пациентов понять риск, которому они подвергаются при использовании определенных ЛП [10]. Случаи нефрита при применении антибиотиков аминогликозидного ряда (амикацин) обусловлены фармакокинетикой данного антибактериального препарата. Аминогликозиды преимущественно поглощаются эпителием проксимального канальца, а также изменяют метаболизм фосфолипидов, что приводит к некрозу. Амино-гликозиды также вызывают почечную вазоконстрикцию, которая может способствовать развитию НР [21]. По данным исследований, цефалоспорины являются важной причиной лекарственно-индуцированных НР, но их характеристики до конца не изучены. Цефтриак-сон составлял большую часть извещений о НР такого исследования [18], что сопоставимо с нашими данными. Исследования (ЭЭГ, уровень глюкозы в плазме крови и функция почек) могут стать ценным инструментом для клиницистов, позволяющим быстро поставить диагноз и улучшить результаты лечения пациентов [18]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Большинство бактериальных пневмоний, выявленных достаточно рано, можно безопасно и эффективно лечить антибиотиками, а антибиотики широкого спектра часто используются у пациентов с COVID-19 [13, 17]. В случае коронавирусной инфекции более глубокое понимание и прогнозирование тяжести заболевания, во избежание излишнего употребления антибактериальных препаратов, может помочь направлять лечение и избежать дополнительного нежелательного влияния на пациента [11], что имеет значение для эффективной борьбы с пандемией. Таким образом, постоянный мониторинг и анализ нежелательных реакций на антибактериальные ЛП для системного применения необходим для более глубокого понимания причин и механизмов таких реакций. Накопленный опыт анализа о продолжительности, проявлении нежелательных событий и их исходах, взаимодействии с другими ЛП позволит в дальнейшем учесть эту информацию при назначениях антибактериальных препаратов, избежать появления нежелательных реакций, а также замедлить развитие антибиотикорезистентности.

About the authors

V. A Mayevskaya

FSBEI HE «Yaroslavl State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vikakomiss13@gmail.com

K. V Gorelov

Federal Service for Surveillance in Healthcare

N. S Korozina

Department of Healthcare and Pharmacy of the Yaroslavl Region

A. S Stromova

FSBEI HE «Yaroslavl State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

References

Supplementary files