PHYSICAL AND NEUROPSYCHIC DEVELOPMENT IN INFANTS DEPENDING ON THE VITAMIN D LEVEL IN THE UMBILICAL CORD BLOOD

Full Text

Роль витамина D в перинатологии является предметом большого интереса современной медицины. Несмотря на наличие большого количества научных данных о широкой распространенности дефицита витамина D в популяции беременных женщин, результаты клинических исследований последствий антенатального дефицита 25(OH)D3 для здоровья детей остаются противоречивыми [1, 2]. Изучение процессов обмена витамина D в системе «мать -плацента - плод», а также пренатальных эффектов витамина D и его метаболитов демонстрирует, что уровень 25(OH)D3 пуповинной крови тесно коррелирует с концентрацией его в крови матери и пренатальный статус 25(OH)D3 играет важную роль в профилактике преэклампсии, недоношенности, задержки роста плода, а также в поддержании темпов пост-натального роста, моторных, когнитивных и психологических функций ребенка [2-4]. Показана необходимость участия витамина D для поддержания гомеостаза нейромедиаторов, функционирования гиппокампа, развития и функционирования коры головного мозга [5]. В ряде исследований последних лет дефицит витамина D во время беременности коррелировал с расстройствами речи и моторики у детей младшего возраста, причем корреляционные связи сохранялись в подростковом возрасте, а результаты не зависели от времени воздействия витамина D во время беременности [6]. В то же время Sass L. et al. по результатам радо-мизированного контролируемого исследования, проведенного в 2020 г., сделали вывод, что дотация больших доз витамина D3 в третьем триместре беременности не улучшила исходы НПР у потомства в течение первых 6 лет жизни [7]. Кроме того, имеются доказательства, связывающие не только низкий, но и высокий статус витамина D у матери с повышенным риском недоношенности, задержки постнатального роста, шизофрении, расстройств аутистического спектра, расстройств пищевого поведения у потомства [4, 8]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ С целью изучения роли пренатальной обеспеченности 25-гидроксивитамином D3(25(OH)D3) в пост-натальном развитии недоношенных детей проведена динамическая оценка физического развития (ФР) и нервно-психического развития (НПР) в сопоставлении с уровнем 25(OH)D3 в пуповинной крови у детей при рождении, по достижении ими 40 недель пост-концептуального возраста (ПКВ); 3, 6 и 12 месяцев корригированного возраста (КВ). МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ С октября 2018 г. по декабрь 2019 г. проведено проспективное наблюдательное исследование 118 детей, родившихся в родильных домах и перинатальных центрах Волгограда и Волжского на сроках гестации от 24 до 41 недели. В зависимости от гестацион -ного возраста все дети, включенные в исследование, со 2-й недели жизни и до 12 месяцев КВ получали ежедневную дотацию препарата витамина D в дозах, установленных Национальной программой профилактики дефицита витамина D. Критериями исключения являлись: дети с врожденными пороками развития, наследственными заболеваниями, родившиеся у ВИЧ-инфицированных матерей; нуждавшиеся в оперативном лечении; а также: отказ родителей от участия в исследовании, отказ от приема препарата витамина D, «выпадение» из динамического наблюдения до 12 месяцев КВ в связи с переездом. Критериями не включения для пациентов 1-й группы были заболевания, потенциально опасные в отношении задержки ФР и/или НПР: внутричерепные кровоизлияния, церебральная лейкомаляция, бронхолегочная дисплазия, синдром короткой кишки. Всего было отобрано 118 образцов пуповинной крови, из них 52 образца недоношенных (1-я группа) и 66 - доношенных новорожденных (2-я группа). Анализ уровня 25(ОН^3 в сыворотке пуповинной крови проведен с помощью иммуннохимического анализатора UniCel DxI600 BeckmancouLter, США. Адекватный уровень витамина D определяется как концентрация 25(ОН^3 более 30 нг/мл, недостаточность - как 2130 нг/мл, дефицит - менее 20 нг/мл [1]. Комплекс методов клинического наблюдения включал: изучение состояния здоровья и течения беременности у матерей исследуемых групп путем сбора анамнестических данных и изучения медицинской документации; а также динамическое наблюдение соматического и неврологического статуса детей при рождении, по достижении ими 40 недель ПКВ; 3, 6 и 12 месяцев КВ. Для оценки показателей ФР (масса тела, рост, окружность головы) выбран непараметрический метод Intergrowth-21st с использованием онлайн-калькулятора постнатального роста http://intergrowth21.ndog.ox.ac.uk/en/ManualEntry. Динамическая оценка НПР проводилась по стандартной методике исследования неврологического статуса ребенка первого года жизни с применением количественной оценки уровня НПР по методу Л. Т. Журба, Е. М. Мастюковой на основе документирования показателей коммуникабельности, голосовых реакций, безусловных рефлексов, мышечного тонуса, сенсорного и моторного поведения по четырехбалльной шкале с учетом динамики нормального развития ребенка и факторов риска (стигм дисэмбриогенеза, черепных нервов, патологических движений). Кроме того, оценка НПР проводилась по шкалам КАТ/КЛАМС -ClinicalAdaptive Test (CAT) Clinical linguistic and auditory milestone scale (CLAMS) and GrossMotor (GM). Сопоставляя возраст развития с фактическим возрастом в месяцах жизни, рассчитывали коэффициент развития в процентах, значение которого >75 % свидетельствовало о соответствии НПР фактическому или корригированному возрасту ребенка. Для статистического анализа использовалась программа StatTech v. 1.2.0 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро - Уилка или критерия Колмогорова - Смирнова. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (01-03). Критическое значение доверительной вероятности (а) принято равным 0,05. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Группы исследования были сопоставимы по гендерному признаку, среднему возрасту матерей, социальным и медико-демографическим показателям. Нами был выполнен анализ 25(ОН^3 в пуповинной крови в группах сравнения. Так в 1-й группе медиана показателя 25(ОН^3 составила 17,63 нг/л, 95 % ДИ / O1-Q3 10,07-21,39; во 2-й группе - 23,76 нг/л, 95 % ДИ / O1-O3: 17,2-39,34 (р < 0,001). Сравнение распределения значений 25(ОН^3 в пуповинной крови у доношенных и недоношенных новорожденных с использованием точного критерия Фишера для многопольных таблиц показало, что удельный вес недоношенных детей с недостаточностью и дефицитом 25(ОН^3 достоверно выше, чем доношенных (69,23 и 43,64 % соответственно, р < 0,001). Кроме того, тяжелый дефицит витамина D (значения 25(ОН^3 ниже 10 нг/мл) отмечался чаще у недоношенных детей (25 %) и только у 9,1 % доношенных (р = 0,03). Пренатальная обеспеченность 25(ОН^3 новорожденных детей в группах исследования показана на рис. 1. Рис. 1. Пренатальная обеспеченность новорожденных детей витамином D Большинство новорожденных 2-й группы родились здоровыми и были выписаны из родильного дома под наблюдение участкового педиатра на 4-5-й день жизни. Значительная часть недоношенных детей 1-й группы перенесли интранатальную асфиксию, респираторный дистресс-синдром и другие критические состояния при рождении, что потребовало применения методов интенсивной терапии и реанимации. Выявлены очевидные различия при сопоставлении показателей антропометрии при рождении у детей 1-й и 2-й групп, а также в оценке по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, которая в группе недоношенных детей была достоверно ниже. В табл. 1 представлены показатели ФР при рождении у новорожденных в исследуемых группах. В периоде новорожденности физическое развитие недоношенных новорожденных закономерно отличается от доношенных младенцев по всем показателям (р < 0,01). Таблица 1 Показатели физического развития в группах новорожденных Показатели 1-я группа n = 52 2-я группа n = 66 P Масса тела при рождении, г M ± m 1614,0 ± 521,8 3485,2±488,4 <0,01 Me [LO; UO] (min-max) 1600 [1197, 5; 2038, 8] (854,5-2469,5) 3420[3170; 3840] (2750-4295) Длина тела при рождении, см M ± m 41,3 ± 5,1 53,0 ± 2,5 <0,01 Me [LO; UO] (min-max) 41 [37; 46] (33,6-49,5) 53 [51; 55] (49,3-57) Окружность головы, см M ± m 28,9 ± 3,5 35,8 ± 1,5 <0,01 Me [LO; UO] (min-max) 29 [27; 31] (23-34) 36 [35; 37] (33-38) Показатели ФР у детей в возрасте 6 и 12 месяцев представлены в табл. 2. Динамическая оценка ФР у детей в течение первого года жизни показала, что несмотря на корректировку возраста, значения массы тела, роста и окружности головы у большинства недоношенных детей не достигали медианы для КВ по сравнению с аналогичными показателями у доношенных детей того же возраста (р < 0,001). Таблица 2 Показатель Группа 1 n = 52 Группа 2 n = 66 Р Вес в 6 мес. КВ, 6150 7000 <0,001 Me [O1-O3], г [5800-6500] [6225-7775] Рост в 6 мес. КВ, 65 68 <0,001 Me [O1-O3], см [62-67] [67-69, 8] Вес в 12 мес. КВ, 9676,0 ± 1365,7 11131,8 ± 878,0 <0,001 Me [O1-O3], г (9295,8-10056,2) (10916-11347,6) Рост в 12 мес. КВ, 76 79 <0,001 Me [O1-O3] [75-78] [77-80] Окружность головы в 12 мес. КВ, 45 47 <0,001 Me [O1-O3], см [45-46] [46-47] Показатели физического развития в 6 и 12 мес. корригированного возраста у недоношенных детей При распределении антропометрических показателей у детей в возрасте до 6 месяцев КВ по центиль-ным коридорам выяснено, что по значениям массы тела и окружности головы большинство недоношенных этого КВ все еще находились в диапазоне показателей ниже среднего (0-25 центиль), что свидетельствует о дефиците массы тела у данной категории младенцев. К 12 месяцам КВ большинство недоношенных детей по показателям длины тела и окружности головы достигли диапазона средних значений (25-75 цен-тиль), однако при сравнении с группой доношенных детей удельный вес пациентов, достигших медианы по данным показателям достоверно ниже (р < 0,01). У 59 % недоношенных детей к возрасту 12 месяцев жизни разница в центильных коридорах показателей массы тела к возрасту и роста к возрасту составила значения 2 и более, что позволяет характеризовать их ФР как дисгармоничное за счет дефицита массы тела к КВ. Следует отметить, что среди детей, имевших отставание в массе тела к росту в возрасте 6 и 12 месяцев, число пациентов как доношенных, так и недоношенных, родившихся маловесными к геста-ционному возрасту, то есть с показателем массы тела менее 10 центиля по Intergrowth-21st, достоверно не отличались (р > 0,05). Как у доношенных, так и недоношенных детей в 12 месяцев КВ обнаружена прямая статистическая зависимость показателя роста от уровня 25(OH)D 3 в пуповинной крови (p = 0,049, p = 0,036 соответственно; используемый метод - U-критерий Манна -Уитни). Сравнение зависимости показателей массы тела и окружности головы в возрасте 6 и 12 месяцев КВ от пренатальной обеспеченности витамином D не показало статистически значимых различий у детей JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE I MEDICAL UNIVERSITY как 1-й, так и 2-й групп исследования (p > 0,05; используемый метод - U-критерий Манна - Уитни). При сравнении в 6- и 12-месячном КВ показателей НПР (табл. 3): балльной оценки по шк. Журба -Мастюкова, коэффициентов речевого, моторного и познавательного развития по шк. КАТ/CLAMS - были выявлены существенные различия у детей в группах исследования (p < 0,001; используемые методы: U-критерий Манна - Уитни, t-критерий Стьюдента в модификации Уэлча, точный критерий Фишера). Шансы в отношении достижений показателя коэффициента речевого развития более 75 % в группе недоношенных были ниже в 18 раз, по сравнению с группой доношенных, различия шансов были статистически значимыми (ОШ = 0,06; 95% ДИ: 0,01-0,25). Шансы в отношении достижения коэффициента познавательного развития более 75 % в группе недоношенных были в 16,3 раза ниже, по сравнению с группой доношенных, различия шансов были статистически значимыми (ОШ = 0,06; 95 % ДИ: 0,01-0,5). Таблица 3 Показатели нервно-психического развития в 6 и 12 мес. корригированного возраста у недоношенных детей Показатель Ед. измерения Группа 1 n = 50 Группа 2 n = 66 p Коэффициент речевого развития в 6 мес. по шкале КДТ/CLAMS, Me [Q1-Q3] % 92 [92-100] 100 [92-100] <0,002 Коэффициент познавательного развития 100 100 0,853 в 6 мес. по шкале КДТ/CLAMS, Me [Q1-Q3] [92-100] [92-100] Коэффициент моторного развития в 6 мес. 100 92 <0,008 по шкале КДТ/CLAMS, Me [Q1-Q3] [92-100] [83-100] Оценка по шкале Журба - Мастюкова в 6 мес., балл 28 29 <0,011 Me [Q1-Q3] [27-29] [28-30] Коэффициент речевого развития в 12 мес. КВ <75 % 18 (36) 2 (3,03) <0,001 по шкале КДТ/КЛДМС, абс. (%) >75 % 32 (64) 64 (96,97) Коэффициент познавательного развития <75 % 10 (20) 1(1,52) <0,001 в 12 мес. КВ по шкале КДТ/КЛДМС, абс. (%) >75 % 40 (80) 65 (98,48) Коэффициент моторного развития в 12 мес. <75 % 1 (2) - 0,431 КВ по шкале КДТ/КЛДМС, абс. (%) >75 % 49 (98) 66 (100) Оценка по шкале Журба - Мастюкова в 12 мес. Me [Q1-Q3] балл 27 [27-30] 29 [29-30] 0,283 Оценка уровня НПР у детей, включенных в исследование, проводилось в динамике четырехкратно, у недоношенных детей с учетом КВ, причем при каждой оценке полученные результаты достоверно отличались между доношенными и недоношенными детьми (р < 0,001). У детей 2-й группы суммы баллов, соответствующих показателю задержки НПР, не встречались, за исключением единичных случаев недостижения коэффициента речевого и познавательного развития для возраста 12 месяцев. По результатам оценки неврологического статуса видно, что во все сроки наблюдения дети 1-й группы демонстрировали более низкие баллы НПР по сравнению с детьми 2-й группы, однако в нашем исследовании среди недоношенных детей не были выявлены пациенты с грубым отставанием НПР и моторного развития, а обнаруженные отклонения укладывались в варианты возрастной нормы или угрозы задержки НПР. Анализ структуры вариантов НПР в группах сравнения показал, что, несмотря на разные исходные показатели развития у обследуемых детей, у большинства недоношенных детей переход из категории задержки ПМР (40 недель ПКВ, возраст 3 мес. КВ) в категорию возрастной неврологической нормы произошел уже к концу 6-го месяца КВ. Анализ зависимости уровня 25(OH)D3 и коэффициента речевого развития по шкале КАТ/КЛАМС у годовалых детей указывает на статистически значимую связь нарушения речевого развития (показатель <75 %) и низкого статуса 25(OH)D3 в пуповинной крови (р = 0,034, используемый метод - U-критерий Манна - Уитни). При оценке вероятности отклонения коэффициента речевого развития у детей в возрасте 12 мес. КВ в зависимости от уровня 25(OH)D3 в пуповинной крови с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 2). Рис. 2. ROC-кривая вероятности отклонения коэффициента речевого развития у детей в 12-месячном корригированном возрасте от уровня 25(OH)D3 в пуповинной крови Площадь под ROC-кривой, характеризующая вероятности отклонения коэффициента речевого развития у детей в 12-тимесячном корригированном возрасте по шкале КАТ/КЛАМС от уровня 25(OH)D3 в пуповинной крови, составила 0,653 ± 0,072 с 95 % ДИ: 0,512 - 0,794. Полученная модель была статистически значимой (р = 0,033). Пороговое значение 25(OH)D3 в пуповинной крови нг/мл в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 15,33. При значении 25(OH)D3 в пуповинной крови выше данной величины или равной ей прогнозировалось значение коэффициента речевого развития >75 % от возрастной нормы. Чувствительность и специфичность метода составили 75,3 и 55 % соответственно. При сравнении зависимости показателей коэффициентов моторного и познавательного развития в 12 мес. КВ по шкале КАТ/КЛАМС, а также балльной оценки НПР по шкале Журба - Мастюкова от концентрации 25(OH)D3 в пуповинной крови не удалось установить статистически значимых различий (р = 0,625, р = 0,598, р = 0,21 соответственно) (используемый метод - U-критерий Манна - Уитни). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Изучение зависимости динамики постнатально-го ФР у детей первого года жизни от пренатальной обеспеченности витамином D показало достоверную прямую связь темпов роста скелета как у доношенных, так и у недоношенных детей от уровня 25(OH)D3 в пуповинной крови по достижении ими 12 месяцев КВ (р = 0,049, р = 0,036 соответственно). Подобная зависимость в отношении массы тела и окружности головы у детей в группах исследования не выявлена. Среди показателей ПМР обнаружена статистически значимая связь нарушения речевого развития (коэффициент речевого развития КАТ/КЛАМС <75 %) и низкого статуса 25(OH)D3 в пуповинной крови (р = 0,034) в группе недоношенных детей. Необходимо дальнейшее изучение эффектов низкого пренатального обеспечения витамином D у новорожденных детей в ближайшем и отдаленном прогнозе с целью разработки профилактических мероприятий.

About the authors

T. E. Zayachnikova

Volgograd State Medical University

Email: pedneonatalfuv@mail.ru

A. S. Krasilnikova

Volgograd State Medical University; Clinical Hospital No. 5, Volgograd

Email: ankras77@yandex.ru

O. V. Ostrovskij

Volgograd State Medical University

Email: ol.ostr@gmail.com

References

Supplementary files