Effects of a new GABA derivative with anxiolytic and antidepressant actions on sexual behavior, fertility, and the development of products of conception

Elena B. Lavrova; Лаврова Елена Борисовна; Elena A. Kuzubova; Кузубова Елена Александровна; Lyubov I. Bugaeva; Бугаева Любовь Ивановна; Ivan N. Tyurenkov; Тюренков Иван Николаевич; Mikhail V. Maltsev; Мальцев Михаил Васильевич; Alexander V. Kuzubov; Кузубов Александр Васильевич

doi:10.19163/1994-9480-2024-21-4-125-129

Effects of a new GABA derivative with anxiolytic and antidepressant actions on sexual behavior, fertility, and the development of products of conception

作者: Lavrova E.B.¹, Kuzubova E.A.¹, Bugaeva L.I.¹, Tyurenkov I.N.¹, Maltsev M.V.¹, Kuzubov A.V.¹
隶属关系:
1. Volgograd State Medical University
期: 卷 21, 编号 4 (2024)
页面: 125-129
栏目: Original Researches
URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/646462
DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2024-21-4-125-129
ID: 646462

如何引用文章

全文:

详细
全文:
作者简介
参考
补充文件
统计

详细

In experiments on adult rats, females studied the effect of a new derivative of GABA – citrocard (citrate of 4-amino-3-phenylbutanoic acid) on sexual behavior and fertility. Citrocard in doses of 50 mg/kg (experimentally proven therapeutic dose) and 700 mg/kg (dose exceeding the therapeutic 14 times) was administered intragastrically to female rats for 2 weeks. It was established that after the introduction of sexual behavior in rats of females receiving a citrocard at a dose of 50 mg/kg, the duration of sexual activity did not change relative to the control, but the ability to mate with males was clearly increased (“emotional” approaches and lordoses increased by 43,8 % (p < 0.01) and 30.4 % (p > 0.05)), respectively. In females treated with a citrocard at a dose of 700 mg/kg, the duration of sexual activity decreased slightly, but their receptive ability was higher than the control values (the number of lordoses indicating their readiness for mating increased by 17.4 % (p < 0,05). It was also revealed that when mating with intact males in rats of females previously treated with a citrocard 2-week course, fertility processes and fertility rates increased. Relative to control, in females of the experimental groups, the pregnancy index increased, by 4.8% (p > 0.05) and 33.3 % (p < 0.05), respectively, in doses and fertility, by 4.2% (p > 0 05) and 19.0% (p < 0.05), as well as their overall fetal death rates decreased, both preimplantation and postimplantation.

关键词

GABA derivatives, antidepressant effect, generative function, female rats, estrous cycle, fertility and development of conception products

全文:

В настоящее время является актуальным поиск новых высокоактивных и малотоксичных психотропных препаратов с широким диапазоном спектра фармакологического действия. В этой связи обращает на себя внимание новое производное ГАМК – цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты – цитрокард, у которого в экспериментах на крысах при внутрижелудочном введении в дозах 25 и 50 мг/кг, наряду с анксиолитической, выявляется наличие антидепрессантной и ноотропной активностей [1, 2]. Токсикологическими исследованиями у данного соединения была показана низкая токсичность [3], уровень его ЛД₅₀ при внутрижелудочном введении крысам составил более 3500 мг/кг, что позволяет соотнести исследуемый цитрокард в разряд малотоксичных [4].

Учитывая приведённые сведения и возможность последующего внедрения цитрокарда в клиническую практику в качестве анксиолитического и антидепрессантного средства, сочли целесообразным исследовать в экспериментах на крысах его влияние на отдельные аспекты генеративной функции.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучение возможного повреждающего влияния цитрокарда на половое поведение и способность к зачатию у крыс самок.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводились на 66 белых нелинейных половозрелых крысах самках массой 200–240 г, 3,5-месячного возраста, полученных из питомника лабораторных животных «Рапполово» (Ленинградской области) и прошедших двухнедельный карантин в виварии ВолгГМУ. При проведении исследований учитывались методические рекомендации «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [5]. Экспериментальное исследование и работа одобрена региональным исследовательским этическим комитетом Волгоградской области: протокол № 2034-2017 от 15.09.2017 г.

Перед началом проведения эксперимента было сформировано 3 группы крыс самок (по 22 особи в каждой): одна – контрольная и две опытные. Опытным группам крыс субстанцию вещества цитрокарда внутрижелудочно вводили в водном растворе в дозах 50 мг/кг (терапевтическая доза) [3] и 700 мг/кг (превышающую терапевтическую дозу в 14 раз). Контрольной группе крыс самок внутрижелудочно вводили растворитель цитрокарда дистиллированную воду в дозе 5 мл/кг. Курс введения цитрокарда, а также и дистиллированной воды составлял 2 недели, что приравнивается 3–4 эстральным циклам [5]. По окончании курса введения цитрокарда у крыс самок исследовали половое поведение, а также способность к оплодотворяемости и развитию продуктов зачатия. Половое поведение в паре с интактными самцами тестировали в установке «ПЗП» (площадка зоосоциальных предпочтений [6]) в течение 1 часа. Оценивали параметры процептивного полового поведения – латентный период (с) первого «эмоционального» подхода исследуемой крысы самки к интактному самцу крысы, количеству таких подходов и длительности половой активности (с) – и рецептивного полового поведения, в котором регистрировали количество лордозов у крыс самок, свидетельствующих о ее готовности к спариванию с самцами.

При исследовании способности самок к оплодотворяемости и развитию продуктов зачатия исследуемых крыс самок подсаживали к интактным самцам в соотношении 2:1 на 10 дней [5]. На 20-й день всех крыс самок подвергали эвтаназии (метод дислокации шейных позвонков) и некропсии [5]. На вскрытии у самок определяли наличие беременности и рассчитывали индекс беременности. У беременных крыс самок выделяли яичники и рога матки. В яичниках подсчитывали количество жёлтых тел. В рогах матки определяли количество плодов и их возраст (по которому судили о сроках зачатия), также подсчитывали количество резорбций и мест имплантаций, рассчитывали до- и послеимплантационную эмбриональную гибель [5]. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ: Microsoft Excel 2007, Statistica 6,0. О достоверности полученных изменений в опытных группах относительно контроля судили с помощью t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследования полового поведения у самок крыс, получавших цитрокард в дозе 50 мг/кг (1-я опытная группа), существенных различий с контролем не обнаружено (табл. 1) в таких параметрах процептивного полового поведения, как латентный период и длительность половой активности. При этом у самок в опытной группе выявлено статистически значимое увеличение количества «эмоциональных» подходов к самцу (на 43,8 %, p < 0,001) и незначимое количества лордозов (на 30,4 %, p > 0,05). В исследованиях на самках крыс, получавших цитрокард в дозе 700 мг/кг (2-я опытная группа) в процептивном половом поведении отмечено более, чем двукратное увеличение латентного периода первого «эмоционального подхода к самцу и снижение длительности половой активности на 9,5 % (p < 0,05). При этом количество «эмоциональных» подходов к интактным самцам у этих самок крыс несколько снижалось на 12,4% (p < 0,05), а количество лордозов, напротив, увеличивалось на 17,4% (p > 0,05).

Таким образом, из проведенных исследований можно предположить, что при двухнедельном введении крысам самкам цитрокард в дозе 50 мг/кг существенно не влияет на длительность их полового поведения, но при этом способствует умеренному активирующему влиянию на элементы спаривательного полового поведения – повышает у самок количество лордозов и количество эмоциональных подходов к самцам; цитрокард в дозе 700 мг/кг способствует снижению у крыс самок длительности полового поведения, но при этом также способствует и умеренной активации рецептивного полового поведения, что сказывалось на незначимом, но отчетливом возрастании лордозов у них. Зафиксированное повышение элементов рецептивного полового поведения у всех исследуемых крыс самок, получавших цитрокард, вероятно, может свидетельствовать об активирующем его влиянии на процессы спариваемости крыс.

Таблица 1

Влияние цитрокарда на половое поведение крыс самок

Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	Группы животных (n = 22)
Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	контрольная группа (дистиллированная вода, 10 мл/кг)	опытная группа-1 (цитрокард 50 мг/кг)	опытная группа-2 (цитрокард 700 мг/кг)
Латентный период половой активности (время, с)	24,00 ± 0,52	26,00 ± 1,03	56,00 ± 1,06**
Длительность половой активности (время, с)	841,00 ± 3,92	845,00 ± 12,43	761,00 ± 6,47**
Количество эмоциональных подходов к самцу	13,70 ± 0,21	19,70 ± 0,21**	12,00 ± 0,58*
Количество лордозов	2,30 ± 0,21	3,00 ± 0,37	2,70 ± 0,21

* Результаты статистически значимы относительно группы контроль при p < 0,05;

** результаты статистически значимы относительно группы контроль при p < 0,001.

Данное предположение нашло отражение в следующей серии исследований, в которой было обнаружено (табл. 2), что у 1-й опытной группы самок крыс, спаренных с интактными самцами крыс, индекс беременности и плодовитость статистически незначимо повышались на 4,8 % (p > 0,05) и 4,2 % (p > 0,05) соответственно. При этом доимплантационная гибель плодов у этих самок не различалась с данными контроля, а постимплантационная гибель плодов отчетливо снижалась на 30,0 % (p > 0,05). В исследованиях на 2-й опытной группе у самок, спаренных с интактными самцами крыс, выявлялось более отчетливое, чем в 1-й опытной группе, повышение индекса беременности – на 33,3 % (p < 0,05), относительно группы контрольных самок. При этом у этой группы опытных самок крыс отмечалось статистически значимое повышение плодовитости на 19,0 % (p < 0,05) и снижение общей эмбриональной гибели плодов, как до имплантации (на 63,4 %, p < 0,05), так и после имплантации (на 19,1 %, p > 0,05).

Из проведенных исследований можно заключить, что у самок крыс, получавших до спаривания с самцами цитрокард в дозах 50 и 700 мг/кг, улучшаются показатели оплодотворяемости и процессов зачатия, которые сказывались на повышении индекса беременности у самок и их плодовитости, а также и снижении общей эмбриональной гибели плодов, регистрируемых в период их антенатального развития.

Таблица 2

Влияние цитрокарда на процессы зачатия у самок, спаренных с интактными самцами

Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	Группы животных (n = 22)
Регистрируемые *показатели (M ±*** m)	контрольная группа (дистиллированная вода, 10 мл/кг)	опытная группа 1 (цитрокард 50 мг/кг)	опытная группа 2 (цитрокард 700 мг/кг)
Индекс беременности (%)	75,00 ± 11,18	78,6 ± 10,1	100,0 ± 0,00
Возраст эмбриона (дни)	14,4 ± 0,5	13,10 ± 0,59	14,00 ± 0,65
Количество желтых тел	11,1 ± 0,4	11,70 ± 0,61	12,4 ± 0,5
Количество плодов	9,50 ± 0,57	9,90 ± 0,51	11,30 ± 0,49*
Количество резорбций	0,40 ± 0,18	0,6 ± 0,2	0,60 ± 0,26
Места имплантаций	9,90 ± 0,44	10,40 ± 0,48	11,90 ± 0,55*
Доимплантационная гибель, %	11,20 ± 2,34	10,70 ± 2,15	4,10 ± 1,57*
Постимплантационная гибель, %	4,20 ± 2,06	5,50 ± 1,93	5,00 ± 2,09

* Результаты статистически значимы относительно группы контроль при p < 0,05.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новое производное ГАМК цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты – цитрокард – при двухнедельном введении крысам самкам в дозах 50 и 700 мг/кг не оказывает повреждающего влияния на половое поведение и способность к зачатию у крыс самок.

В половом поведении у самок крыс, получавших цитрокард в дозах 50 и 700 мг/кг, длительность половой активности существенно не меняется, но при этом отчётливо повышаются элементы спаривательного поведения (возрастают эмоциональные подходы к самцам и количество лордозов).

Цитрокард в дозах 50 и 700 мг/кг при двухнедельном введении крысам самкам до спаривания с интактными самцами улучшает способность их к оплодотворяемости и развитию продуктов зачатия.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.