Primenenie karvedilola u bol'nykh s metabolicheskim sindromom

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) при метаболическом синдроме (МС) имеет гораздо большее значение, чем просто одно из проявлений заболевания. Она тесно патогенетически взаимосвязана с другими симптомами, такими как инсулинорезистентность (ИР) и нарушение углеводного обмена. АГ включается в порочный круг патогенеза МС, усугубляя ИР. Кроме того, в отдельных случаях АГ возможно имеет прямое отношение к формированию МС и сахарного диабета (СД) типа 2. Она наряду с дислипидемией и гипергликемией является основным фактором повышенного риска преждевременной смерти, инфаркта миокарда и мозгового инсульта. В связи с этим лечение АГ относится к патогенетической терапии МС. При этом необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. Преимуществом должны пользоваться лекарственные средства по крайней мере нейтрально действующие на обменные процессы. Еще лучше, если они будут обладать свойствами снижать ИР и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Недопустимо применение препаратов с заведомо известным негативным влиянием на ИР и метаболические процессы. Участие в патогенезе АГ при МС повышенной активности симпатической нервной системы (СНС) диктует необходимость применения b-блокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов. Однако на протяжении длительного времени применение b-блокаторов у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена было ограничено и даже противопоказано. Связано это было с неблагоприятным влиянием неселективных b-блокаторов на углеводный и липидный обмен [1, 2]. Многие селективные b-блокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах и их антагонизм проявляется и в отношении b2-адренорецепторов. Такие b-блокаторы способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя b-адренорецепторы поджелудочной железы, и, таким образом, тормозят высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, b-блокаторы приводят к повышенной атерогенности. Особое место среди препаратов с b-блокирующим действием занимает карведилол (дилатренд). Экспериментальные и контролируемые клинические исследования показали, что карведилол обладает иным спектром действия, чем традиционные b-блокаторы. В отличие от b1-селективных блокаторов карведилол, помимо b1-адренорецепторов, блокирует также b2- и a-адренорецепторы в такой последовательности: b1>a1>b2 [3]. Блокада a1-рецепторов приводит к периферической вазодилатации и тем самым к уменьшению периферического сопротивления, что приводит к снижении артериального давления (АД). Дилатренд обладает сбалансированным адренолитическим эффектом: b-блокада нивелирует негативные эффекты a-блокады, а a-блокада компенсирует негативные эффекты b-блокады. Эффекты комбинированной b- и a-блокады проявляются в снижении общего и периферического сосудистого сопротивления [4, 5]. Это приводит к усилению периферического кровотока, улучшению почечной перфузии и повышению скорости клубочковой фильтрации, повышению чувствительности периферических тканей к инсулину. Типичные для b-блокаторов неблагоприятные эффекты на обмен глюкозы и липидов также уменьшаются с помощью a1-блокады. Кроме того, карведилол обладает дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, показанными in vitro и in vivo [7]. Антигипертензивная эффективность и переносимость карведилола была проанализирована в метаанализе 36 клинических исследований, включавших, в общей сложности, 3412 больных [6]. У больных АГ карведилол по 25 мг 1 раз в день уменьшал среднее систолическое и диастолическое АД (САД и ДАД) на 16/11 мм рт. ст. по сравнению с исходным (166/103 мм рт. ст.). Не выявлено клинически значимого преимущества у больных, принимавших по 50 мг в виде однократной дозы или по 25 мг 2 раза в день. При этом антигипертензивный эффект сохранялся в течение 24 ч. В дневные часы среднее снижение САД и ДАД составляло 25 и 19 мм рт. ст. соответственно, а в ночное время – 13 и 8 мм рт. ст. соответственно. Интересными с точки зрения метаболических эффектов карведилола представляются результаты открытого проспективного исследования, проводимого в Германии [13]. В этом исследовании принимали участие 2455 частных клиник, в которых более 10 тыс. больных с эссенциальной гипертонией получали терапию карведилолом. СД имел место у 29,9% больных. В настоящее исследование могли включаться все пациенты с диагнозом эссенциальной гипертонии, у которых лечащий врач, в соответствии с рекомендациями ВОЗ и наличием показаний, принимал решение о проведении терапии карведилолом (дилатрендом). Критериями исключения были все обычные противопоказания к терапии b-блокатором при гипертонии, а также указанные в инструкции к применению специфические противопоказания к проведению антигипертензивной терапии карведилолом. Планируемая длительность наблюдения составляла около 16 нед. Рекомендованная начальная доза карведилола составляла 12,5 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней, с последующим увеличением дозы до рекомендованной антигипертензивной стандартной дозы карведилола 25 мг 1 раз в сутки. В зависимости от достигнутого уровня АД, можно было увеличивать дозу карведилола до 25 мг 2 раза в сутки. Если достаточный контроль АД достигался на меньшей дозе или если более высокая доза переносилась плохо, можно было назначать дозы и меньше 25 мг в сутки. Через 8 нед и в конце исследования протокол предусматривал измерение САД и ДАД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), массы тела, липидного профиля и содержания гликированного гемоглобина (HbA1c). Лечащий врач оценивал антигипертензивную эффективность и переносимость дилатренда по пятибалльной системе ("отлично", "очень хорошо", "хорошо", "удовлетворительно", "неудовлетворительно"). По этой же системе оценивали переносимость и сами пациенты. Степень тяжести гипертонии определяли до начала и в конце исследования по критериям ВОЗ. АД измеряли по методу Рива-Роччи. Изменение метаболических параметров Метаболический параметр Начало исследования Конец исследования Величина p Общий холестерин, мг/дл 231,2±42,5 217,7±34,4 <0,01 Холестерин ЛПВП, мг/дл 51,5±23,0 52,9±20,7 <0,01 Триглицериды, мг/дл 197,9±129,9 182,0±105,7 <0,01 HbA1c, % 6,6±1,5 6,4±1,3 <0,01 Средняя суточная доза карведилола составила 23,2±5,8 мг. Целевая доза 25 мг была достигнута у 83% пациентов, 13% пациентов принимали препарат в дозе 12,5 мг, 2,5% – в дозе 6,25 мг в сутки. Лишь 1,1% больных достигли дозы 50 мг в сутки. Средняя продолжительность лечения составила 16,9 нед (медиана). В данном исследовании изучали эффективность и переносимость антигипертензивной терапии карведилолом в условиях повседневной практики. За период наблюдения 16,9 нед (медиана) лечение карведилолом (дилатрендом) привело к достоверному снижению САД и ДАД, а также ЧСС. На фоне лечения карведилолом среднее САД достоверно снизилось на 26,0±14,3 мм рт. ст. (со 166,2±15,7 до 140,2±11,4 мм рт. ст.), а среднее ДАД снизилось на 14,1±8,9 мм рт. ст. (с 96,8±9,0 до 82,7±6,6 мм рт. ст., p<0,01). Достоверно уменьшилась и ЧСС (с 80,9±10,2 до 72,0±7,1 ударов в минуту, p<0,01). Среднее САД снизилось на 26 мм рт. ст., а ДАД – на 13 мм рт. ст. Врачи оценили антигипертензивную эффективность препарата как "хорошую" у 97% больных. В сравнении с началом исследования, у 89,9% пациентов отмечалось уменьшение класса гипертонии не менее чем на одну степень тяжести, по критериям ВОЗ. За время наблюдения отмечалось достоверное снижение средних плазменных концентраций общего холестерина, триглицеридов и уровня HbA1c (p<0,01). Средние уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови немного, но достоверно выросли (p<0,01; см. таблицу). В результате среднего снижения массы тела на 1,1±2,6 кг (с 81,7±13,8 до 80,6±13,3 кг) индекс массы тела (ИМТ) уменьшился с 27,8±4,3 до 27,4±4,1 кг/м2. Снижение массы тела на фоне антигипертензивной терапии карведилолом – это интересная находка, поскольку при лечении большинством b-блокаторов, как правило, наблюдается увеличение массы тела. У 130 (1,3%) пациентов были зарегистрированы нежелательные побочные реакции, при этом "возможная" или "вероятная" причинно-следственная связь с карведилолом была заподозрена у 100 из 130 больных. Дополнительные терапевтические мероприятия по поводу побочных эффектов потребовались лишь 13 пациентам. У 75 (0,73%) пациентов наблюдавшиеся побочные эффекты привели к отмене терапии карведилолом. В исследовании не было выявлено никаких новых, ранее неизвестных побочных эффектов. Более 97% пациентов, а также их врачи расценили переносимость препарата как "отличную", "очень хорошую" или "хорошую". У 97,5% пациентов антигипертензивная терапия карведилолом была продолжена и после окончания исследования. Результаты данного открытого исследования подтверждают показанную в других контролируемых клинических исследованиях эффективность и хорошую переносимость дилатренда (карведилола) как средства антигипертензивной терапии в условиях повседневной практики. Кроме того, дилатренд положительно влиял на важные метаболические параметры – липидный профиль, уровень HbA1с и массу тела. В 2004 г. завершилось рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами больных (GEMINI), которое проводилось в 205 научных центрах США [14]. В этом исследовании проводилась сравнительная оценка влияния терапии карведилолом и метопрололом у пациентов с артериальной гипертензией и СД типа 2 на показатели гликемического контроля. В исследовании приняли участие 1235 участников в возрасте от 35 до 85 лет с артериальной гипертензией (>130/80 мм рт. ст.) и СД типа 2 (показатели HbA1c 6,5–8,5%), которые также принимали блокаторы ренин-ангиотензиновой системы. Группу обследуемых наблюдали в течение 35 нед. Пациенты были рандомизированы на терапию карведилолом (дилатрендом) в дозе от 6,25 до 25 мг (n=498) или метопролола тартратом (n=737) в дозе от 50 до 200 мг 2 раза в день. К лечению в рамках открытого протокола добавляли гидрохлортиазид и антагонист кальция дигидропиридин, если это требовалось для достижения целевых значений АД. Лечение карведилолом не влияло на показатели HbA1c (средний показатель [стандартные отклонения] изменения от базального до конечного уровней 0,02% [0,04%]; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,06–0,10%; p=0,65), в то время как терапия метопрололом приводила к повышению уровня HbA1c (0,15% [0,04%]; 95% ДИ 0,08–0,22%; p<0,001). Многие пациенты прекратили клиническое исследование вследствие ухудшения показателей гликемического контроля в группе метопролола (16 [2,2%] из 737 участников исследования в группе метопролола против 3 [0,6%] из 498 в группе карведилола, p=0,04). В дополнение к этому показатель ИР по методу HOMA снижался в группе карведилола и повышался в группе метопролола, что привело к значительному улучшению показателя по сравнению с базальными данными в группе карведилола (-9,1%, p=0,004), но не в группе метопролола (-2,0%, p=0,48); различия между группами были -7,2% (95% ДИ от -13,8 до -0,2%; p=0,004). Изменения в показателях ИР значимо коррелировали с изменениями в уровнях HbA1c (r=0,16 для карведилола, p=0,002 против r=0,29 для метопролола, p<0,001). При приеме метопролола возрастал уровень триглицеридов (на 13%, p<0,001), в то время как при приеме карведилола подобного эффекта не отмечалось; не было выявлено различий между группами во влиянии проводимой терапии на уровни фракций липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) или ЛПВП холестерина. Показатели АД и ЧСС одинаково контролировались в двух группах. Дополнительное назначение гидрохлортиазида потребовалось 44% пациентов в двух группах и примерно 25% потребовалось дополнительное назначение антагониста кальция – дигидропиридина или одновременно двух этих препаратов для достижения целевых значений АД. Значения АД менее 130/80 мм рт. ст. были достигнуты у большинства участников исследования (310 [68%] из 454 в группе карведилола по сравнению с 427 [67%] из 636 в группе метопролола). Базальная микроальбуминурия, оцениваемая по показателям соотношения уровня экскреции альбумина к креатинину, составила примерно от 30 до 300 мг/г и была выявлена у 77 (20%) из 388 участников исследования в группе карведилола и у 97 (18%) из 542 участников в группе метопролола. По окончании исследования было показано, что карведилол снижал соотношение альбумина к креатинину по сравнению с метопрололом (относительное снижение 16%, p=0,003). Из группы обследованных с показателями базальной микроальбуминурии 30 мг/г или менее, только у небольшого количества участников было выявлено прогрессирование микроальбуминурии в группе карведилола (25 [6,45%] из 388 в группе против 56 [10,3%] из 542 в группе метопролола; соотношение рисков [OR] для карведилола против метопролола 0,60; 95% ДИ 0,36–0,97; p=0,04). У больных, принимавших статины (505 [45%] из 1118 участников), результаты терапии были аналогичными. У большего количества участников исследования терапия статинами была начата до исследования или доза статинов была увеличена в группе метопролола (32 [4,9%] из 659 пациентов в группе метопролола по сравнению с 11 [2,4%] из 459 в группе карведилола, p=0,04). Во второй фазе анализа полученных результатов число участников с повышенным уровнем HbA1c не менее чем на 0,5% было выше в группе метопролола (199 [30%] из 657 в группе метопролола по сравнению с 99 [22%] из 454 участников в группе карведилола; OR для карведилола при сравнении с метопрололом 0,64; 95% ДИ 0,49–0,85; p=0,002). Повышение, по крайней мере на 1%, чаще встречалось в группе метопролола (93 [14,2%] из 657 участников в группе метопролола по сравнению с 32 [7,0%] из 454 участников в группе карведилола; OR для карведилола по сравнению с метопрололом 0,46; 95% ДИ 0,30–0,70; p<0,001). После пересчета процент участников исследования с повышением более 1% оставался статистически значимым при сравнении групп (OR 0,46; 95% ДИ 0,30–0,70; p<0,001). Не было выявлено различий между группами по среднему профилю безопасности приема препаратов. Значительное увеличение массы тела было отмечено в группе метопролола (1,2 [0, 2] кг для метопролола, p<0,001, против 0,2 [0, 2] кг для карведилола, p=0,36). Структурный анализ наблюдений за пациентами с гипогликемическими эпизодами с использованием ежедневных дневников пациентов показал, что как асимптоматические, так и симптоматические эпизоды появились у аналогичного процента участников, получавших карведилол и метопролол. Терапия метопрололом была отменена у 3 (0,4%) пациентов в связи с развитием гипогликемических состояний. Брадикардия чаще встречалась в группе метопролола, чем в группе карведилола. В целом у 19 (3,8%) участников исследования, принимавших карведилол, и у 36 (4,9%) принимавших метопролол были нефатальные серьезные побочные эффекты. В данном исследовании были выявлены различия в стабилизации показателей гликемического контроля и улучшении ИР при приеме карведилола и метопролола в дозах, которые были необходимы для достижения целевых значений АД. Использование модели HOMA для оценки ИР продемонстрировало снижение ИР при приеме карведилола по сравнению с метопрололом, этот эффект коррелировал с показателями HbA1c. Лечение карведилолом сопровождалось улучшением общего показателя холестерина и небольшим снижением уровня триглицеридов. Эти данные подтверждают предположение о положительном влиянии карведилола на чувствительность периферических тканей к инсулину. Аналогичные данные были получены в клинических и экспериментальных работах с применением клэмп-тестов [8–10]. В одном из них сравнивалось влияние различных b-блокаторов и карведилола на чувствительность к инсулину. Результаты этого исследования убедительно показали, что только карведилол повышал чувствительность к инсулину, в то время как все остальные b-блокаторы значимо снижали ее. К тому же было показано, что по силе эффекта снижать ИР карведилол сравним с инсулин-сенситайзерами [11, 12]. Объяснение столь положительным результатам в первую очередь лежит в профиле фармакологического действия карведилола, обусловленного a1-блокадой, которая вызывает периферическую вазодилатацию. Это в свою очередь повышает утилизацию глюкозы и триглицеридов периферическими тканями, что ведет к улучшению чувствительности к инсулину. Несомненно, что наряду с антигипертензивной эффективностью способность карведилола (дилатренда) повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, следствием чего является улучшение метаболизма углеводов и липидов, ставит его на приоритетное место среди других препаратов с b-блокирующим действием для лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом.

About the authors

V B Mychka

I E Chazova

References

Supplementary files